来那替尼/奈拉替尼的药代动力学

　　主要目的是评估单剂量奈拉替尼/来那替尼（一种强效、低分子量、口服、不可逆泛 ErbB（ErbB-1、-2、-4）受体酪氨酸激酶抑制剂）的药代动力学。与酮康唑（一种强效 CYP3A4 抑制剂）合用。

　　方法

　　这是一项开放标签、随机、两期、交叉研究。空腹健康成人接受单次口服剂量的来那替尼 240 mg 和多次口服剂量的酮康唑 400 mg。每次服用来那替尼后最多 72 小时收集血样。使用非房室方法分析血浆浓度数据。的最小二乘几何平均比率[90％置信区间（CI）]Ç最大：（来那替尼+酮康唑）Ç最大值（来那替尼单独）和AUC（来那替尼+酮康唑）：AUC（来那替尼单独）进行了评估。

　　结果

　　招募了 24 名受试者。与单独给药来那替尼相比，酮康唑的共同给药使来那替尼Cmax增加 3.2 倍（90% CI：2.4、4.3）和 AUC 增加 4.8 倍（3.6、6.5）。两种方案的中位tmax为 6.0 小时。酮康唑将来那替尼的平均表观口服清除率从 346 lh-1 降低到 87.1 lh-1并将平均消除半衰期从 11.7 h 增加到 18.0 h。两种方案之间的不良事件发生率相当（50% 来那替尼单独给药，65% 与酮康唑共同给药）。

　　结论

　　与单独使用来那替尼相比，奈拉替尼/来那替尼与酮康唑（一种强效 CYP3A 抑制剂）的共同给药使来那替尼的Cmax增加了 3.2 倍，AUC 增加了 4.8 倍。这些结果表明，来那替尼是 CYP3A 的底物，易与强效 CYP3A 抑制剂相互作用，因此，如果来那替尼与此类化合物一起给药，可能需要调整剂量。

　　奈拉替尼/来那替尼是一种有效的、低分子量的、口服的、不可逆的泛 ErbB（ErbB-1、-2、-4）受体酪氨酸激酶抑制剂，已在晚期 ErbB-2 阳性乳腺癌患者中显示出抗肿瘤活性有或没有先前曲妥珠单抗暴露的癌症。

　　奈拉替尼/来那替尼处于 III 期开发阶段，用于治疗 ErbB-2 阳性乳腺癌患者。

　　临床前数据表明来那替尼主要由 CYP3A4 代谢。

　　奈拉替尼/来那替尼正在开发用于治疗 ErbB-2 阳性的恶性肿瘤。在 II 期研究中，治疗晚期 ErbB-2 阳性乳腺癌患者的治疗方案是每天一次口服 neratinib 240 mg 与食物。在目前的研究中，健康受试者以两期交叉方式接受了两次 240 毫克的剂量，以评估来那替尼与酮康唑（一种强效 CYP3A4 抑制剂）的相互作用。

　　每天一次 400 毫克的酮康唑给药方案可最大程度地抑制 CYP3A4 。简等人。预测使用该方案，CYP3A 抑制反应增加并达到最大平台。在我们的研究中，酮康唑 400 mg 每天给药一次，共 5 天（即在第 -1 天在来那替尼给药前 12 小时，在第 1 天与来那替尼同时使用，以及在第 2-4 天）以最大程度地抑制来那替尼期间和之后的 CYP3A4 活性共同管理。报告的口服酮康唑tmax(3 h) 短于tmax对于来那替尼（4-7 小时）。最后一剂酮康唑在第 4 天给药，通过 72 小时的最后 PK 采血时间点提供 CYP3A4 抑制状态。因此，在最大 CYP3A 抑制条件下评估了整个单剂量间隔内对来那替尼的血浆暴露。

　　酮康唑的共同给药使对来那替尼的暴露增加了 3.2 倍的Cmax和 4.8 倍的 AUC。个体间变异性适中，Cmax和 AUC 的%CV 落在 36% 至 58% 的范围内。与暴露增加的观察结果一致，奈拉替尼/来那替尼的平均表观口服清除率从 346 lh-1降低到 87 lh-1并且平均消除半衰期延长了大约 6 小时。这些发现证实了临床前观察结果，即 CYP3A4 在来那替尼的代谢中起主要作用。

　　两种治疗方案之间的治疗中 AE 发生率相似（单独给药来那替尼后为 50%，来那替尼与酮康唑共同给药后为 65%）。七名 (32%) 受试者和七名 (30%) 受试者分别在接受奈拉替尼/来那替尼单独治疗和酮康唑治疗后出现 1 次或多次胃肠道治疗中 AE。尽管两种方案之间的暴露 (AUC) 差异为 4.8 倍，但两种方案之间治疗中 AE 的频率或严重程度没有临床相关差异。

　　总之，与单独使用来那替尼相比，来那替尼（一种研究性抗癌剂）与酮康唑（一种强效 CYP3A 抑制剂）的联合给药使来那替尼的Cmax增加了 3.2 倍，AUC 增加了 4.8 倍。尽管如此，奈拉替尼/来那替尼 240 mg 的安全性和耐受性并没有因同时服用多剂量酮康唑而发生变化。这些结果表明，来那替尼是 CYP3A 的底物，易与强效 CYP3A 抑制剂相互作用，因此，如果奈拉替尼/来那替尼与此类化合物一起给药，可能需要调整剂量。微信扫描下方二维码了解更多：