多吉美/索拉非尼在非晚期HCC中的疗效

　　索拉非尼（多吉美）治疗期间经常观察到各种不良事件。分子靶向药物的不良事件有时对预后具有有利的影响相关联。关于索拉非尼治疗，皮肤毒性的发展和动脉高血压在一些试验中具有较长疾病进展时间或在HCC患者生存期较长，以及类似的相关性相关，看到在那些与肾细胞癌。然而，这种相关性尚未在随机对照试验中得到证实，如果使用预防性护理药物，例如预防性和治疗性皮肤护理、全身性镇痛药、维生素 B6、等，用于手足皮肤反应。此外，具有副作用的化疗的随意继续需要谨慎管理，因为这些有时可能会导致危险的情况。

　　在临床算法中推荐索拉非尼用于治疗晚期 HCC，但对早期或中期 HCC 的效用尚不清楚。具有多个结节且无大血管侵犯或 EHS 的中期 HCC 通常通过 TACE 治疗。TACE 后缺血性损伤诱导 VEGF 上调，这与不良预后相关。然而，与抑制血管生成因子（包括 VEGF 受体）的索拉非尼联合使用，理论上可以增强 TACE 的疗效。

　　多项临床试验评估 TACE 联合索拉非尼治疗中期 HCC 的效果。两项单臂 II 期试验显示出有希望的疗效。一项关于索拉非尼或安慰剂联合 TACE 治疗中期 HCC (SPACE) 的随机安慰剂对照研究成功证明，索拉非尼可延长 TACE 后的 TTP，但未观察到 OS 或无法治疗进展时间 (TTUP) 的改善。在对 TACE 有反应的患者进行的随机 III 期试验（TACE 后研究）中，与安慰剂相比，索拉非尼在 TACE 后并未显着延长 TTP。在这项研究中，索拉非尼给药前 > 9 周的长滞后时间也可能导致索拉非尼没有积极作用。

　　此外，索拉非尼（多吉美）正在评估作为预防手术或局部消融后复发的辅助疗法。该试验是一项 III 期、随机、双盲和安慰剂对照研究，题为索拉非尼作为预防 HCC 复发的辅助治疗。这项研究的结果将提供更多关于索拉非尼是否对早期 HCC 有效并降低复发风险的信息。

　　放射进展后继续使用索拉非尼

　　一般来说，肿瘤进展意味着对所采用疗法的抵抗，因此是改变治疗方案的动机。然而，与典型的细胞毒药物相比，索拉非尼很少引起客观反应（2%-3%）；这种适度的反应会使医生难以决定是继续还是停止索拉非尼治疗。一些报告推测索拉非尼的疗效超出了放射学进展。观察到在首次放射学进展后给予索拉非尼持续抑制肿瘤生长，无论治疗效果如何，长期治疗与延长生存期相关。有趣的是，SHARP 试验旨在在放射学进展后继续索拉非尼，如果没有症状进展。因此，当患者能够耐受治疗且目前状态下没有症状性疾病进展或肝功能障碍且没有其他有效治疗时，考虑在放射学进展时继续使用索拉非尼是合理的。

　　肝动脉灌注化疗

　　在根据随机对照试验的证据开发分子靶向治疗之前，肝动脉灌注化疗 (HAIC) 已被用于治疗伴有血管侵犯和/或多发肝内病变的晚期 HCC。HAIC 的协议没有标准化。日本最常用的方案是（1）持续输注5-氟尿嘧啶加低剂量顺铂联合治疗（称为低剂量FP，对于氟尿嘧啶和铂）；(2)持续动脉内滴注5-氟尿嘧啶加全身干扰素治疗(5-FU加干扰素)，或顺铂一次性滴注(one-shot CDDP)。HAIC的反应率报道为24.5％-38.5％的低剂量FP;21.5%-63% 在 5-FU 加 IFN;3.6％-33.8％的单触发CDDP，它比，索拉非尼的更高;但这些疗法的生存益处是有争议的。大多数方案缺乏基于随机对照试验的证据，这是对 HAIC 在 HCC 治疗中重要性的严重批评。目前正在进行评估 HAIC 联合索拉非尼疗效的试验：比较索拉非尼与索拉非尼联合低剂量 FP 在晚期 HCC 患者中的疗效；索拉非尼和顺铂与索拉非尼联合肝动脉灌注化疗治疗晚期 HCC 的随机 II 期研究(UMIN000005703)。

　　晚期 HCC 的新疗法

　　在索拉非尼（多吉美）在 SHARP 和 AP 试验中取得成功后，目前有 50 多种试剂在 I 至 IV 期试验中进行评估。最近，已有 III 期研究报告评估了舒尼替尼、布利凡尼、利尼法尼以及索拉非尼加厄洛替尼联合治疗相对于索拉非尼单药治疗的生存获益。与索拉非尼相比，Linifanib 显示出更长的 TTP 和相似的 OS，但 linifanib 在安全性方面不如索拉非尼。Brivanib 作为索拉非尼失败或不耐受后的二线治疗，显示出更长的 TTP，但与安慰剂相比具有相似的 OS。这些试验的失败表明，在晚期 HCC 中同时改善 OS 和缓解 AE 存在困难。

　　为了有效使用分子靶向药物，结合预测标志物研究新药物的临床试验正在进行中。这些包括 c-MET 抑制剂（tivantinib；ARQ 197）和抗 glypican-3 的单克隆抗体（GC33）。对于 c-MET 高肿瘤患者，在一项随机 II 期试验中发现，tivantinib 的 TTP 比安慰剂组更长（2.7对1.4 个月，P= 0.03）。对于接受 GC33 治疗的患者，在 I 期试验中，GPC3 高肿瘤患者的 TTP 比 GPC3 低肿瘤患者的 TTP 长（26.0周vs7.1 周，P= 0.033）。这些替代标志物的疗效正在随机、安慰剂对照的 III 期试验中进行评估。

　　结论

　　我们回顾了晚期 HCC 化疗的现状。索拉非尼（多吉美）已被确立为可延长晚期 HCC 患者生存期的标准疗法，但它仅提供很小的治疗反应。为了弥补对肿瘤消退的适度影响，正在研究新的分子靶向药物及其用于预测治疗效果的生物标志物。此外，几种与 HAIC 联合使用的新疗法正在临床试验中进行评估。在不久的将来，这些标志物和疗法的开发将改善晚期 HCC 的预后，并为 HCC 的分子疗法提供新的见解。微信扫描下方二维码了解更多：