阿昔替尼/阿西替尼可增加免疫细胞的浸润

　　黑色素瘤患者发生脑转移的风险很高，脑转移具有很强的血管化，因此具有显着的自发性出血风险。VEGF 不仅在新血管生成中起作用，而且在抗肿瘤免疫反应中也起作用。VEGFR靶向治疗可能不仅对肿瘤血管化有影响，而且对肿瘤浸润免疫细胞也有影响。在这项研究中，我们研究了阿昔替尼/阿西替尼（一种 VEGFR-1、-2 和 -3 的小分子 TKI）对皮下和颅内小鼠黑色素瘤模型中肿瘤生长和肿瘤浸润免疫细胞组成的影响。体内在两种肿瘤模型中，阿西替尼治疗均能强烈抑制肿瘤生长并显着提高存活率。荷瘤小鼠脾脏和肿瘤内免疫细胞的表征分别显示阿西替尼治疗小鼠的 CD3+CD8+T 细胞和 CD11b+细胞数量显着增加。更具体地说，我们观察到肿瘤内单核细胞髓源性抑制细胞（moMDSCs；CD11b+Ly6C高Ly6G-）的显着增加。有趣的是，体外增殖测定表明，与从载体处理的小鼠中分离的那些相比，从阿西替尼处理的小鼠的脾脏或肿瘤中分离出的 moMDSCs 具有降低的抑制能力。此外，来自阿西替尼治疗动物的 MDSC 显示出刺激同种异体 T 细胞的能力。因此，用 axitinib 治疗诱导 moMDSC 向抗原呈递表型分化。基于这些观察，我们得出结论，阿西替尼对肿瘤生长和存活的影响很可能不仅限于直接的抗血管生成作用，还涉及对肿瘤免疫的重要影响。

　　我们表明，在皮下和颅内小鼠黑色素瘤模型中，阿昔替尼/阿西替尼具有抑制肿瘤生长和延长生存期的能力。此外，我们证明它对脾脏内免疫细胞群的组成和肿瘤微环境具有深远的影响，从抑制环境转变为更具刺激性的环境。

　　对于它们的生长，恶性肿瘤采用不同的机制来逃避宿主免疫监视。异常的肿瘤血管系统和免疫抑制细胞群是肿瘤发展的关键方面。在肿瘤微环境中，VEGF 等促血管生成因子的不断产生会导致结构异常，导致血流量不足和血管通透性过高，从而导致缺氧、酸性和间质液压力升高。这些异常会影响肿瘤内不同免疫细胞群的浸润、增殖和功能。此外，循环中 VEGF 水平升高抑制 DC 前体的成熟，促进 Tregs的增殖并导致 MDSCs 的扩张和积累。因此，最近几年出现了抗血管生成疗法可以促进抗肿瘤免疫的想法。几个研究小组已经表明，抗 VEGF 疗法可诱导血管正常化，创造免疫支持环境并增加免疫细胞浸润。

　　因此，我们评估了阿昔替尼/阿西替尼（一种针对 VEGFR-1、-2 和 -3 的新型强效 TKI）在皮下和颅内小鼠肿瘤模型中诱导肿瘤浸润免疫细胞群发生变化的能力。我们发现，阿西替尼的体内治疗抑制了皮下和颅内 MO4 黑色素瘤的生长，并显着增加了两种肿瘤模型的总体存活率。由于罗斯勒等人。发现阿西替尼在体外减少神经母细胞瘤细胞增殖，我们接下来评估了阿西替尼在体外是否对 MO4 黑色素瘤细胞具有直接抗肿瘤作用。在使用的浓度下，阿西替尼在体外不诱导肿瘤细胞死亡。自axitinib 的体外治疗不会引起 MO4 黑色素瘤细胞的凋亡或细胞死亡，我们假设阿昔替尼/阿西替尼对肿瘤生长和存活的体内影响是肿瘤微环境内变化的结果。Inai等人已经证明了这一点。阿西替尼诱导血管变化，包括内皮开窗的丧失和肿瘤血管的消退。因此，我们关注其对不同免疫细胞群的影响。

　　总之，我们的数据提供了临床前证据，表明阿昔替尼/阿西替尼可以将免疫抑制环境重新编程为更具免疫支持性的环境。这一发现表明，目前用于治疗转移性黑色素瘤的免疫疗法（伊匹单抗、纳武单抗、过继 T 细胞疗法、DC 疫苗接种）的抗肿瘤作用可以通过与阿西替尼联合使用来增强。微信扫描下方二维码了解更多：