普纳替尼Ponatinib的剂量强度与不良事件的发生率相关

　　普纳替尼对多种酪氨酸激酶（如ABL、PDGFRα、VEGFR2和FGFR1）的疗效已在几种成人癌症类型中得到证实。FGFR信号是高度保守的信号级联，与其他RTK家族成员一样，FGFR通过促进包括血管生成和再生在内的几种生物过程来实现其作用。一些研究表明，异常FGFR信号传导参与的癌的发病机制和小分子抑制剂靶向在癌症中的FGFR是在癌症治疗[有希望的策略]。FGFR1是FGFR家族的成员。据报道，FGFR1是鳞状细胞癌的预后生物标志物。和FGFR1的异常已经被证明是与几种癌症类型包括AML相关。　

　　为了探索普纳替尼诱导的细胞毒性是否由FGFR1激活信号通路的抑制引起，我们进行了bFGF刺激试验，发现普纳替尼抑制了bFGF刺激的FGFR1信号通路激活。结果表明FGFR1激活的PI3K/AKT/mTOR和JAK/STAT3信号通路可能促进NB的发展，而普纳替尼诱导的FGFR1信号抑制有助于其抗肿瘤作用。　　

　　化学抗性经常被认为是临床环境中的一个关键问题。此外，据报道，RTK家族成员间变性淋巴瘤激酶(ALK)和FGFR1的突变与NB患者的治疗耐药性复发有关，据报道，突变的ALK有助于NB的化学抗性。由于ponatinib可以有效抑制NB细胞增殖，这表明ponatinib可能使NB细胞对Dox治疗敏感。正如我们的研究所示，ponatinib在NB细胞中显着增强了Dox诱导的细胞毒性。因此，使用ponatinib和Dox的联合疗法有可能克服NB疗法中Dox诱导的化学抗性。因此，在未来的研究中，除了使用单一抑制剂外，联合治疗可能是使NB患者受益的一种选择。此外，使用较低剂量的ponatinib和Dox的联合治疗可能会获得更好的治疗效果，同时副作用更少。　　

　　无论突变状态如何，Ponatinib在1期和2期研究中对化疗耐药或不耐受的CML患者非常有效。不幸的是，由于动脉闭塞事件的积累，3期临床试验被申办者终止。美国食品和药物管理局因“存在危及生命的血栓和血管严重狭窄的风险”而暂停了普纳替尼的销售，这可能是其抗癌作用之外的副作用。此外，据报道，普纳替尼的剂量强度与不良事件的发生率相关。因此，尽管普纳替尼在NB中具有显着的抗肿瘤作用，但在将其应用于NB患者之前应考虑到普纳替尼的潜在副作用。由于ponatinib靶向多种酪氨酸激酶，并且本文仅研究了FGFR1激活的PI3K/AKT/mTOR和JAK/STAT3信号通路，因此很可能其他靶点的抑制也有助于ponatinib诱导的抗肿瘤作用注意。因此，需要进一步研究来解决这些问题。　　

　　总之，正如体外和体内试验所证明的那样，ponatinib通过抑制FGFR1信号传导并阻断PI3K/AKT/mTOR和JAK/STAT3信号通路的激活，在NB中表现出抗肿瘤功效。Ponatinib还增强了NB细胞中Dox诱导的细胞毒性。此外，ponatinib通过阻断PI3K/AKT/mTOR和JAK/STAT3信号通路的活性，在原位异种移植NB小鼠模型中显示出抗肿瘤功效。总的来说，我们的研究提供了令人信服的证据，证明ponatinib普纳替尼能够作为单一药物或与Dox等其他治疗药物联合抑制肿瘤生长。详情请扫码咨询：