Ponatinib帕纳替尼与贝伐单抗难治性GBM患者的最小活性相关

　　Ponatinib与贝伐单抗难治性GBM患者的最小活性相关。由于缺乏疗效，该研究在第一阶段后提前结束。GBM中ponatinib的临床前模型仅使用单个细胞系(U87MG)，这是次优的。然而，迄今为止，没有任何治疗显示贝伐珠单抗治疗进展的GBM患者的生存获益。Evofosfamide加贝伐珠单抗双脱水半乳糖醇(VAL-083),和补救再照射已显示出适度的初步活性，但需要进一步研究以确认其潜在益处。　　

　　循环生物标志物数据表明，ponatinib具有预期的强抗VEGFR活性。有趣的是，碳酸酐酶IX(CAIX)（缺氧的一种生物标志物）在第2天显示出不显着的增加趋势，但在治疗结束时没有变化。在第2天和治疗结束时，多种炎性细胞因子（包括血浆可溶性IFN-g、TNF-a、IL-6、IL-8和IL-10）的增加表明ponatinib治疗后存在免疫调节。总之，对普纳替尼的耐药性可能不是主要与缺氧有关——由VEGFR/FGFR抑制后血管稀疏诱导——而是与炎症细胞因子增加有关。事实上，一些临床前数据表明某些免疫细胞因子可能在抗血管生成治疗的抵抗中发挥作用。　　

　　帕纳替尼在贝伐单抗难治性GBM中缺乏疗效的另一个可能解释是药物在肿瘤中的分布较差。GBM异位模型（侧腹）和原位（颅内）模型的比较表明，每日口服普纳替尼(30mg/kg)可有效减少侧腹肿瘤的肿瘤生长，但不能有效减少颅内肿瘤的生长，这可能是由于颅内肿瘤药物暴露的区域差异。事实上，颅内肿瘤浸润边缘的总药物浓度并未始终超过体外细胞毒性浓度(IC50)。关于普纳替尼在人类中的血脑屏障渗透的数据有限。　　

　　据报道，贝伐单抗停用后出现反弹性肿瘤进展。由于停止贝伐单抗而导致肿瘤进展反弹是否导致RR和PFS3较差以及是否可能提前终止普纳替尼治疗尚不清楚。研究中最后一次贝伐单抗剂量和第一次给予普纳替尼之间的中位时间为34天，第一次方案脑部MRI发生在使用普纳替尼28天后，因此可以想象肿瘤进展反弹。然而，研究中患者的不良中位OS表明，无论贝伐单抗停药的潜在反弹效应如何，这些不良结果都会发生。　　

　　除了靶向VEGFR、PDGFR和Src，ponatinib还是一种有效的泛FGFR抑制剂。大约3.1%的GBM患者具有致癌染色体易位，这些易位将FGFR基因的酪氨酸激酶编码域与转化酸性卷曲螺旋(TACC)编码域融合。FGFR-TACC融合蛋白显示出致癌活性，并且使用FGFR抑制剂抑制这种活性已显示出具有FGFR3-TACC3融合物的颅内胶质瘤小鼠的存活期延长。尽管我们曾希望研究普纳替尼在该分子亚组中的作用，但在通过测序或阵列比较基因组杂交进行分子检测研究的12名患者中，没有人拥有FGFR-TACC融合的证据。　　

　　总之，普纳替尼对贝伐单抗耐药的GBM患者的疗效有限。循环生物标志物数据表明免疫调节可能在治疗抵抗中发挥了作用，尽管需要进一步研究来阐明血管生成和这些免疫细胞因子之间的相互作用。目前尚不清楚普纳替尼是否对贝伐珠单抗初治患者或GBM具有FGFR-TACC融合的患者有益，因为本研究中没有检查这两种人群。鉴于普纳替尼的累积心血管毒性、可能有限的血脑屏障渗透以及选择性脑渗透性FGFR抑制剂的近期药物开发，不建议在FGFR-TACC融合的GBM中进一步评估普纳替尼Ponatinib。详情请扫码咨询：