阿比特龙(abiraterone)的临床开发

　　醋酸阿比特龙（abiraterone）是细胞色素 P450，家族 17，亚家族 A，多肽 1（CYP17A1 或 CYPc17）的一种口服强效抑制剂，这对于从胆固醇合成睾酮是必不可少的。虽然通过抑制睾丸功能降低血清睾酮是转移性前列腺癌男性的一线治疗方法，但在接受 LHRH 激动剂治疗的患者中仍可能检测到残留的雄激素。用阿比特龙治疗导致肾上腺中和肿瘤本身内雄激素合成的快速和完全抑制。最近在一项随机安慰剂对照 III 期临床试验中证明了最大雄激素抑制的总体生存益处，该试验在先前接受多西他赛化疗的转移性去势抵抗性前列腺癌患者中进行了阿比特龙联合泼尼松对比泼尼松治疗。阿比特龙的功效证明了雄激素信号在去势抵抗性转移性疾病患者中的重要性。

　　鉴于开发更有效和特异性的 CYPc17 抑制剂的令人信服的理由，药物化学家探索了多种化合物来抑制 CYPc17 酶。醋酸阿比特龙是在伦敦癌症研究所合成的，在结构上与孕烯醇酮相关，孕烯醇酮是 CYPc17 的天然底物。在孕烯醇酮的碳 17 上放置一个含氮的 pridyl 基团导致对 CYPc17 的有效抑制，而在 16,17 位的双键导致对 CYPc17 的不可逆结合和抑制。开发了一种阿比特龙的醋酸盐前药以提高口服生物利用度。早期的 I 期研究表明，剂量大于 200 毫克时具有良好的生物利用度，半衰期约为 28 小时，并且与食物的吸收显着增加。阿比特龙由 CYP3A4 代谢，是 CYP2D6 的抑制剂。因此，谨慎地将阿比特龙与其他药物合用是很重要的，尤其是对于抑制或诱导 CYP3A4 的药物，这可能会改变阿比特龙的水平，以及作为 CYP2D6 底物的药物，可能会受到阿比特龙的影响。最初的研究中还包括未使用 LHRH 激动剂的男性。在该人群中，LH 的补偿性激增导致在使用阿比特龙治疗第 4 天时睾酮升高，证实需要在抑制睾丸功能的同时给予阿比特龙。

　　在这些主要研究的早期证据之后，在未接受过酮康唑治疗的未接受过化疗的去势抵抗性前列腺癌男性中进行了连续给药、I 期剂量递增试验。每天高达 2000 毫克的剂量耐受性良好。在所有剂量水平下，睾酮在 8 天内迅速检测不到，即使在疾病进展时仍然检测不到，表明阿比特龙对 CYP17 的持久抑制。57% 的患者 PSA 下降 >50%。正如预期的那样，根据先天性 CYP17 缺乏症患者的知识，缺乏 CYP17 会导致反馈介导的皮质醇抑制 ACTH 的丧失。ACTH 驱动 CYP17 上游脱氧皮质酮和皮质酮的合成，防止肾上腺皮质功能不全并导致高血压、低钾血症和水肿的过度盐皮质激素效应。这些作用可以通过给予地塞米松恢复 ACTH 抑制来逆转。在研究期间出现进展的 15 名患者中有 4 名，地塞米松引起 PSA 反应，这表明 CYP17 上游类固醇的混杂 AR 激活导致某些患者对阿比特龙产生耐药性，这可能是一种可能性。第二项 I 期试验还包括之前接受过酮康唑治疗的患者。19 名接受过酮康唑治疗的患者中有 9 名 (47%) 和 14 名未接受过酮康唑治疗的患者中有 9 名 (64%) 的 PSA 下降了 50%。

　　阿比特龙（abiraterone）用于 CRPC 男性的 II 期试验在未接受化疗和化疗耐药患者中进行，使用泼尼松或盐皮质激素拮抗剂依普利酮来控制盐皮质激素过量。在未接受过化疗的患者的研究中，PSA 下降 ≥ 50% 的范围从 67% 到 79%，进展的中位时间分别为 32 到 71 周。在先前接受过化疗的患者的试验中，36% 和 51% 的受试者的下降≥ 50%约 15% 的患者显着下降 ≥ 90%。在两项试验中，PSA 进展的中位时间为 24 周。II 期试验中的相关研究包括对循环肿瘤细胞 (CTC) 的评估，为使用 CTC 作为生物标志物提供了重要的初步数据。使用细胞搜索系统的 CTC 数量先前已被证明是生存的独立预后因素。在化疗后阿比特龙的两项试验中，70% 至 79% 的受试者的 CTC 计数≥ 5 个细胞/7.5 ml。在接受阿比特龙治疗时，34% 至 41% 的患者转为更有利的亚组，< 5 个细胞/7.5 ml，这为将 CTC 纳入阿比特龙随机 III 期试验提供了依据。还进行了 CTC 的分子分析，证明了检测 CTC 中 TMPRSS2-ERG 融合的可行性。在一项研究中，CTC 或档案组织中 ERG 重排的存在与 PSA 降低 90% 或更多的机会增加有关，表明 ERG 重排与阿比特龙的益处之间存在关联。在最近对 48 名在化疗后接受阿比特龙治疗的男性进行的研究中，TMPRSS2-ERG 状态并不能预测 PSA 下降或生存率提高，导致作者认为 TMPRSS2-ERG 融合状态作为生物标志物的作用可能有限。其他正在进行的研究对于更好地了解预测性生物标志物非常重要。

　　阿比特龙（abiraterone）的临床效用在一项随机 III 期试验中得到明确证明，其中 1195 名先前接受多西他赛化疗的去势抵抗性前列腺癌男性以 2:1 的比例随机接受每天两次 5 mg 泼尼松和 1000 mg醋酸阿比特龙或安慰剂。之前接受过酮康唑治疗、未控制的高血压和心脏射血分数 (EF) 低于 50% 的患者被排除在外。该研究的主要终点是总生存期，在 67% 的研究死亡发生后进行的计划中期分析（中位随访 12.8 个月）表明，中位生存期从 10.9 个月提高到 14.8 个月（HR=0.646，p <0.0001) 对于接受阿比特龙治疗的患者。在 775 人死亡后进行的更新生存分析中，中位总生存期分别为 15.8 个月和 11.2 个月。接受阿比特龙治疗的患者确认的 PSA 反应也有所增加（29.1% 对 5.5%，p<0.0001）和无进展生存期由 PSA 增加 ≥ 25%（10.2 对 6.6 个月，p<0.0001）确定。2011 年在美国临床肿瘤学会 (ASCO) 上公布的最新数据证实，阿比特龙使发生第一次骨骼相关事件的时间加倍（10 个月 vs 5 个月，p=0.0006）。

　　作为 CYP17 抑制的结果，阿比特龙（abiraterone）的副作用主要与盐皮质激素作用升高有关。常见的毒性包括体液潴留和水肿（31%，所有级别）、低钾血症（17%，所有级别）、肝转氨酶升高（10% 所有级别）、高血压（10% 所有级别）和心脏事件（13%，所有级别， 3% 3/4 级）。心脏事件包括心动过速（所有等级 3%）和心房颤动（所有等级 2%）；然而，阿比特龙组的致命心脏事件没有显着增加。没有在基线 EF<50% 的患者中测试阿比特龙。在 7.7% 的阿比特龙患者和 5% 的安慰剂患者中观察到基线后 EF <50%，这导致 FDA 建议在有心血管疾病病史并监测血压的患者中使用阿比特龙时要谨慎。

　　阿比特龙（abiraterone）用于治疗转移性 CRPC 的批准鼓励了新的问题，这些问题可能会导致更多的未来选择。虽然最初测试并证明可以改善因化疗而进展的疾病男性的生存率，但阿比特龙（abiraterone）对化疗前去势抵抗男性的益处引起了极大的兴趣。这个问题是阿比特龙 III 期试验的主题，该试验用于无症状或轻度症状的去势抵抗疾病且未接受过化疗或酮康唑。该试验的累积，具有无进展和总生存期终点，已经完成，结果待定。在缺乏 III 期数据的情况下，Ryan 等人完成的 II 期试验。化疗前使用阿比特龙加泼尼松（PSA 进展时间为 71 周）在化疗前空间显示出有希望的活性。最近的共识指南适当地认识到，如果患有去势抵抗性转移性疾病，可能不适合细胞毒性化疗的严重合并症患者可以考虑使用阿比特龙治疗，因为阿比特龙的毒性远低于细胞毒性化疗。目前也有研究将阿比特龙/泼尼松加亮丙瑞林的新辅助去势与局部高危前列腺癌男性前列腺切除术前单药亮丙瑞林进行比较。这些研究对于比较血清、原发性肿瘤微环境和骨髓中雄激素和其他潜在雄激素信号生物标志物（治疗前、治疗中和治疗后）的水平变化非常重要。微信扫描下方二维码了解更多：