曲美替尼和帕唑帕尼联合治疗晚期DTC的安全性

　　分化型甲状腺癌 (DTC) 对 VEGF 受体抑制剂有反应。VEGF 信号通过 RAS/RAF/MEK 信号。我们评估了 VEGF 受体抑制剂帕唑帕尼和 MEK 抑制剂曲美替尼在晚期实体瘤和 DTC 中的安全性和有效性。

　　患者和方法：

　　晚期实体瘤患者参加了具有 DTC 扩展队列的 I 期多中心试验。患者每天接受帕唑帕尼 400-800 毫克和曲美替尼 1-2 毫克。扩展队列的疗效在治疗 6 个月时通过客观反应 (OR) 进行评估。

　　结果：

　　26 名患者参加了五个剂量水平。未达到 MTD；推荐的 II 期剂量是每天口服帕唑帕尼 800 毫克和口服曲美替尼 2 毫克。剂量水平 1 有一种剂量限制性毒性，伴有 3 级疲劳和肌肉无力。常见的 3 级不良事件是转氨酶升高 (19%)、腹泻 (15%)、高血压 (12%) 和疲劳 (8%)。13 名患者被纳入 DTC 队列；OR 为 33%（95% 置信区间，9.9, 65.1%），中位无进展生存期为 10.7 个月。在计划的中期分析表明与单独使用帕唑帕尼的历史对照相比活性增加不足后，该队列被终止。肿瘤直径的减小与肿瘤中 p-ERK 的变化呈负相关（Spearman ρ = -0.71；P= 0.05）。国家税务局突变与反应相关（Fisher 精确P= 0.008）。

　　结论：

　　帕唑帕尼 + 曲美替尼在 DTC 中具有临床活性的全单药剂量是可以耐受的，但没有达到预先指定的反应率目标。

　　靶向促生长信号转导回路结合分子靶向抑制是一种合理的治疗策略，在实体瘤中取得了显着的成功，例如 BRAF V600E 突变的转移性黑色素瘤和结直肠癌。信号受体水平以及下游信号蛋白的抑制理论上可以更有效地抑制给定途径，并有可能阻碍补偿性反馈回路，从而导致对分子靶向药物的抗性。我们采用这种策略在受体水平用帕唑帕尼和下游用 MEK 抑制剂曲美替尼在肿瘤细胞和内皮细胞中靶向 VEGF 受体信号。在 DTC 的临床前研究中，帕唑帕尼治疗与 p-ERK 的反常上调相关，这种作用可以被同时使用的曲美替尼消除 。

　　我们确实在预期的 DTC 肿瘤类型中看到了这种方案的活性，在那里我们专注于我们的主要扩展队列，以及胆管癌，但有点出乎意料。Bible 及其同事报告了单药帕唑帕尼在进行性放射性碘难治性 DTC 中的显着活性，总体确认 PR 率为 49%。该 II 期研究的中位 PFS 为 360 天。甲状腺滤泡癌患者的 PR 率为 73%（8/11），而甲状腺乳头状癌患者的 PR 率为 33%（5/11 患者）。突变分析和可比较的 PD 研究不可用。本研究应用了一项无效监测计划，如果在圣经研究中帕唑帕尼/曲美替尼组合的 6 个月 OR 率不优于单独使用帕唑帕尼的可能性大于 75%（在乳头状亚型或小于 67% 的滤泡/Hurthle 细胞亚型）。组合的 PR 率和中位 PFS 均不优越。两项研究中的小样本量和患者选择差异（包括既往治疗史）可能会扭曲这种比较。

　　MEK 抑制剂在胆管癌中具有中等活性，反应率低于 10%，并且在该组织学中大多被放弃。此外，贝伐珠单抗和厄洛替尼治疗初治胆管癌的单项 II 期研究显示反应率为 12%，表明 VEGF 靶向治疗这种罕见肿瘤可能有好处，尽管 VEGF 抑制与 EGFR 抑制的相对贡献尚不清楚这项非随机试验。我们的研究表明，入选的两名胆管癌患者均受益（一名进展性疾病和一名持续稳定的疾病超过 6 个月），主要警告是样本量仅为两名患者。事实上，我们在该试验中添加了一个胆管癌扩展队列，之前报告的 4 个月 PFS 为 40%（95% CI：24.7%–64.6%），与预先指定的无效相比，4 个月 PFS 显示出增加的趋势假设 4 个月 PFS 为 25%，但这种差异没有达到统计学显着性。软组织肉瘤的最终扩展队列没有显示出引人注目的活动迹象。

　　我们的相关研究在我们的探索性分析中产生了一些有趣的结果。我们最初的假设是帕唑帕尼和曲美替尼的组合会导致 MAPK 信号通路的显着抑制，并且这将与临床反应相关。事实上，9 名接受配对肿瘤活检的患者中有 7 名在治疗后抑制了 p-ERK，尽管没有单一药物比较剂，但我们无法确定与单独使用任一种药物相比，p-ERK 抑制是否更多或更少。然而，p-ERK 的抑制与肿瘤对治疗缺乏反应相关，这与我们最初的假设相反。组织的局限性和患者人数少，无法让我们了解这一探索性发现背后的机制。一种可能的解释是，MAPK 通路的抑制可能导致其他促生存通路的代偿性增加，从而导致对该治疗策略的抵抗；在最近的黑色素瘤和低级别胶质瘤模型中观察到了这种现象，其中 MEK 抑制导致 p-ERK 降低，但随着 PI3K/AKT 的上调出现耐药性。第二种可能的解释是，较高水平的 p-ERK 是帕唑帕尼治疗的直接效应，与在细胞培养和小鼠模型中观察到的效应相当。

　　总之，我们的数据表明，帕唑帕尼和曲美替尼在晚期实体瘤患者中具有耐受性和活性，尤其是在 DTC 患者中。由于缺乏单一药物比较臂，因此无法评估组合对单独任何一种药物的活性。然而，该试验未达到预先指定的甲状腺滤泡癌患者的活动阈值，导致该试验结束招募。未来在更大的随机试验中对 NRAS 突变 DTC 的组合进行研究，以真正验证这些发现，这对于评估该策略是否对 DTC 患者的护理有任何作用将是有意义的。微信扫描下方二维码了解更多：