曲美替尼和帕唑帕尼联合治疗晚期胆管癌

　　胆管癌是一种侵袭性恶性肿瘤，治疗选择有限。MEK 抑制和抗血管生成疗法在晚期胆管癌中分别显示出适度的活性，而这些途径的双重抑制以前尚未评估过。我们评估了口服 VEGF 受体酪氨酸激酶抑制剂帕唑帕尼加 MEK 抑制剂曲美替尼联合治疗晚期胆管癌患者的安全性和有效性。

　　方法：

　　在这项开放标签、多中心、单臂试验中，患有晚期不可切除胆管癌的成人每天接受帕唑帕尼 800 毫克和曲美替尼 2 毫克，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。主要终点是无进展生存期（PFS），次要终点包括总生存期（OS）、缓解率和疾病控制率（DCR）。

　　结果：

　　总共招募了 25 名患者，并且接受了中位数为 2 次的既往全身治疗（范围 1-7）。中位 PFS 为 3.6 个月（95% CI：2.7-5.1），4 个月 PFS 为 40%（95% CI：24.7-64.6%）。与预先指定的零假设 4 个月 PFS 的 25% 相比，4 个月 PFS 有增加的趋势，但这种差异没有达到统计学显着性 (P= 0.063)。中位生存期为 6.4 个月（95% CI：4.3-10.2）。客观缓解率为 5%（95% CI：0.13-24.9%），DCR 为 75%（95% CI：51%，91%）。在 14 例（56%）中观察到归因于研究药物的 3/4 级不良事件，包括血小板减少症、肝酶异常、皮疹和高血压。

　　结论：

　　尽管帕唑帕尼加曲美替尼的组合具有可接受的毒性和临床活性证据，但与预先指定的无效假设 4 个月 PFS 相比，它在 4 个月 PFS 方面没有达到统计学显着改善。

　　胆管癌是一种侵袭性疾病，预后不良，在难治性环境中没有明确的治疗选择。在这里，我们报告了在 25 名高难治性胆管癌患者中接受了中位数为 2 次既往全身治疗的帕唑帕尼和曲美替尼联合治疗的非随机扩展队列的结果。帕唑帕尼和曲美替尼共同抑制血管生成和 RAF/MEK/ERK 信号，这两种途径已被确定为胆管癌的治疗靶点。尽管先前描述了任一途径的抑制剂的有限活性，但据我们所知，先前尚未在该癌症亚型中探索这些途径的双重抑制。

　　在该试验中，我们观察到的中位 PFS 反映了难治性胆管癌的侵袭性。尽管必须谨慎地对这一经过大量预处理的患者子集进行交叉试验比较，但观察到的 PFS 与难治性胆管癌的其他试验相比具有优势。尽管与预先指定的零假设 4 个月 PFS 相比，4 个月 PFS 有增加的趋势，但这种差异没有达到统计显着性。在此基础上，该试验没有达到预先设定的目标，以证明该组合在胆管癌中的进一步临床开发是合理的。

　　然而，疾病反应和 75% 的疾病控制率表明，一部分患者可能会从这种疗法中受益，并且可能需要进一步的临床研究，这可能是一种基于生物标志物的方法，可以前瞻性地确定要治疗的患者。RAS/RAF/MEK/ERK 通路以及 PI3 激酶/AKT 中的突变已在该实体中报告，可以合理地评估为该方案的预测生物标志物。需要更多的研究来探索 MEK 抑制剂和抗血管生成治疗联合治疗可能提供更多临床益处的患者的潜在分子表型。虽然 MEK 抑制剂在胆管癌中的临床活性被推测是由于 RAF/MEK/ERK 信号通路的靶向抑制。因此，MEK 抑制在胆管癌中的作用机制尚不清楚，可能比以前假设的更复杂。最近发现MEK抑制剂具有重要的免疫调节特性，VEGF信号通路也被认为是肿瘤免疫逃逸的一种机制。这增加了这些药物在胆管癌中的某些临床活性可能部分是免疫介导的可能性，并且可能需要进一步研究一种或多种这些药物与新的免疫疗法相结合。

　　报告的不良事件与先前在晚期实体瘤中对帕唑帕尼和曲美替尼进行剂量递增试验中观察到的事件相似，也与每种药物的已知毒性作用一致。尽管该试验是非随机化的，但观察到的严重治疗相关不良事件发生率 (56%) 略高于先前单独使用每种药物的注册试验中观察到的发生率，表明当这些药物联合使用时，存在相加毒性。作为单一疗法，帕唑帕尼和曲美替尼具有重叠的毒性特征，包括皮疹、疲劳和腹泻，因此预计这种组合的附加毒性。虽然皮疹是最常见的不良事件，但严重皮疹并不常见，大多数病例通过局部类固醇、剂量减少或治疗中断成功控制。帕唑帕尼加曲美替尼的毒性仍然是一个重要的考虑因素，需要密切监测患者并优化毒性管理，以进一步开发这种治疗组合。

　　总之，我们发现帕唑帕尼和曲美替尼的组合具有可能累积毒性的迹象，需要经常减少剂量，并且在晚期难治性胆管癌中具有适度的临床活性。需要进一步研究以更好地表征联合抗血管生成治疗与 MEK 抑制的益处，并探索这种联合可能提供更显着益处的分子表型。微信扫描下方二维码了解更多：