阿法替尼联合尼达尼布治疗晚期实体瘤患者

　　这项 I 期研究评估了阿法替尼加尼达尼布在晚期实体瘤患者中的连续和间歇给药（每隔一周）。

　　方法：

　　在剂量递增阶段 (n= 45)，确定了连续/间歇性阿法替尼 10、20、30 或 40 毫克每天一次加上连续尼达尼布 150 或 200 毫克每天两次的最大耐受剂量 (MTD)。次要目标包括安全性和有效性。在扩展阶段 (n= 25)进一步评估了在 MTD 时连续阿法替尼加尼达尼布的临床活性。

　　结果：

　　最常见的剂量限制性毒性是腹泻 (11%) 和转氨酶升高 (7%)。最大耐受剂量为阿法替尼 30 mg 持续加尼达尼布 150 mg，阿法替尼 40 mg 间歇加尼达尼布 150 mg。与治疗相关的不良事件（主要是 3 级）包括腹泻 (98%)、虚弱 (64%)、恶心 (62%) 和呕吐 (60%)。在剂量递增阶段，两名患者出现部分缓解 (PR)，27 名 (60%) 患者病情稳定 (SD)。在扩展阶段，观察到 1 例完全缓解和 3 例 PR（均为非小细胞肺癌），13 例 (52%) 患者出现 SD。未观察到药代动力学相互作用。

　　结论：

　　连续或间歇性阿法替尼加尼达尼布的 MTD 显示出可控制的安全性，可主动管理腹泻。在实体瘤患者中观察到抗肿瘤活性。

　　在这项针对晚期实体瘤患者的 I 期研究中，为阿法替尼联合尼达尼布在剂量递增阶段的连续和间歇方案建立了 MTD：阿法替尼 40 mg QD 间歇（每隔一周）加尼达尼布 150 mg BID，或阿法替尼 30 mg QD 连续加尼达尼布 150 mg BID。基于两项 II 期研究的结果表明，在激素难治性前列腺癌和晚期结直肠癌患者中，阿法替尼和尼达尼布联合用药的间歇方案缺乏抗肿瘤活性。)，选择连续阿法替尼 30 mg QD 加 nintedanib 150 mg BID 方案用于研究扩展阶段的进一步评估。

　　阿法替尼和尼达尼布联合治疗在剂量递增和扩展阶段的安全性总体上是可控的，并且与之前对单个药物的观察结果一致，没有发现新的安全问题。在剂量递增阶段，最常见的 DLT 是腹泻和转氨酶升高；这些发现与之前对阿法替尼和尼达尼布癌症的联合研究一致。在研究的两个阶段，最常见的 AE 是胃肠道，主要是腹泻。这些事件中的大多数为 ⩽3 级，很少观察到由于腹泻而中断研究（1 例在剂量递增阶段的间歇性计划的 MTD 中，3 例在扩展阶段）；这可能是本研究中早期干预和强有力的腹泻管理的结果。在此背景下，阿法替尼联合尼达尼布治疗晚期实体瘤患者的另一项 I 期研究报告称，阿法替尼 10 毫克 QD 加尼达尼布 200 毫克 BID 的连续服用的 MTD 较低，作者将其归因于在没有对该 AE 的稳健管理。众所周知，腹泻的主动管理对于使用阿法替尼单药治疗获得最佳临床益处至关重要。

　　的阿法和尼达尼布平均波谷血浆浓度类似于在先前的组合疗法和单一疗法研究中观察到。总体而言，PK 评估表明阿法替尼和尼达尼布之间没有药物相互作用。

　　在这个经过大量预处理的人群中，阿法替尼加尼达尼布联合疗法在研究的剂量递增和扩展阶段均表现出一定的抗肿瘤活性。在剂量递增阶段，一名三阴性乳腺癌患者和一名 HNSCC 患者（均采用间歇方案的 MTD）获得 PR，60% 的患者患有 SD。在扩展阶段，在接受联合阿法替尼 30 mg QD 加尼达尼布 150 mg BID 治疗的患者中，NSCLC 患者中观察到 1 个 CR 和 3 个 PR（在 61% 的患者中观察到 SD）；两名胰腺癌患者达到 SD。与之前在晚期结直肠癌和激素难治性前列腺癌患者的 II 期研究中观察到的缺乏抗肿瘤活性相比，这些结果令人鼓舞。本研究中观察到的临床活动表明，先前试验中探索的间歇联合给药是次优的，连续给药方案可能更适合进一步开发阿法替尼和尼达尼布联合用药。

　　几项研究，包括转移性结直肠癌、乳腺癌和去势抵抗性前列腺癌患者，已经证明了患者 CTC 计数与临床结果之间的关联。在本研究中对 CTC 的探索性分析中，与 PD 患者相比，PR 或 SD 患者中具有良好 CTC 计数（<5 CTC/7.5 ml）的患者比例更高。由于本分析中包括的患者数量很少，因此应对这些结果进行一定程度的谨慎解释，并需要在更大的人群中进行进一步分析。

　　总之，阿法替尼 40 mg QD 每隔一周一次加尼达尼布 150 mg BID 或连续阿法替尼 30 mg QD 加尼达尼布 150 mg BID 的组合与可控制的 AE 概况相关，并在这个经过大量预处理的患者群体中显示出抗肿瘤活性的证据.然而，适当和主动的腹泻管理对于改善患者的生活质量和治疗结果至关重要。阿法替尼 30 mg QD 加尼达尼布 150 mg BID 的临床活性在 NSCLC 或胰腺癌患者的扩展分析中得到进一步支持。综上所述，这些发现证实了通过伴随的、持续的阿法替尼加尼达尼布治疗对晚期实体瘤患者进行双重 EGFR/VEGFR 阻断的可行性。微信扫描下方二维码了解更多：