赛尔帕替尼/塞尔帕替尼的全身和颅内抗肿瘤活性

　　转染 (RET) 基因融合过程中的重排是非小细胞肺癌 (NSCLC) 中罕见的遗传驱动因素。选择性 RET 抑制剂如赛尔帕替尼（塞尔帕替尼）在早期临床试验中显示出治疗活性；然而，它们在现实世界中的功效是未知的。

　　方法：

　　对 2019 年 8 月至 2021 年 1 月期间参与赛尔帕替尼（塞尔帕替尼）准入计划（命名患者协议）的 RET 融合阳性 NSCLC 患者的数据进行了回顾性疗效和安全性分析。

　　结果：

　　分析了在 12 个国家的 27 个中心接受赛尔帕替尼（塞尔帕替尼）治疗的 50 名 RET 融合阳性晚期 NSCLC 患者的数据。大多数患者为非亚裔 (90%)、女性 (60%)、从不吸烟 (74%)，中位年龄为 65 岁（范围，38-89 岁）。32% 的患者在接受赛尔帕替尼（塞尔帕替尼）治疗时已知有脑转移。总体而言，13 名患者未接受过治疗，而 37 名患者接受了中位数为三线治疗（范围，1-8）的预处理。总体人群的客观缓解率 (ORR) 为 68% [95% 置信区间 (CI)，53-81]。疾病控制率为92%。中位随访 9 个月后，中位无进展生存期为 15.6 个月（95% CI，8.8-22.4）。在可测量的脑转移患者中（n = 8) 颅内 ORR 达到 100%。总共有 88% 的患者经历了治疗相关的不良事件 (TRAE)，其中大部分为 1 级或 2 级。最常见的 ⩾ 3 级 TRAE 是肝酶水平升高（10% 的患者）、QTc 延长时间 (4%)、腹痛 (4%)、高血压 (4%) 和疲劳/虚弱 (4%)。没有患者出于安全原因停止赛尔帕替尼（塞尔帕替尼）治疗。没有观察到新的安全问题，也没有发现任何与治疗相关的死亡。

　　结论：

　　在这个现实世界中，选择性 RET 抑制剂赛尔帕替尼（塞尔帕替尼）在 RET 融合阳性 NSCLC 中显示出持久的全身和颅内抗肿瘤活性，并且耐受性良好。

　　我们报告了在现实环境中来自赛尔帕替尼（塞尔帕替尼） NPP 的具有 RET 融合阳性改变的 NSCLC 患者的相对较大样本。目前的手稿证实了先前发表的数据，研究人群主要是年轻人（65 岁以下 50%）、女性（60%）、从不吸烟（74%），其中绝大多数患有腺癌（90%）和在诊断出 RET 改变时经常出现脑损伤（32%）。此外，在我们的分析中确定的不同 RET 融合伙伴的比例与先前报告的数据相似。尽管记录的大多数患者患有晚期疾病（IV 期）并且接受了大量预处理（3 次先前治疗的中位数），但使用赛尔帕替尼（塞尔帕替尼）治疗获得了高反应率，包括基线脑损伤的患者。鉴于 RET 融合阳性 NSCLC 患者脑部病变的高发率，脑内抗肿瘤活性似乎必不可少。在有基线脑损伤的患者中，100% 的可评估患者达到了颅内 ORR；这些数据也与之前公布的数据一致（icORR，91%）。

　　在这个现实世界中，预处理患者获得的中位 ORR 与 LIBRETTO-001 I/II 期临床研究的数据非常相似（分别为68%和64%）。与 Drilon等人提供的数据相比，在我们的队列中，初治患者的中位 ORR 较低（69%vs85%），而预处理患者的中位 PFS 较短（12个月vs17 个月）。总体而言，与 I/II 期研究中包含的精心挑选的患者群相比，我们的结果可能是由于我们选择较少的真实世界研究人群。事实上，与 LIBRETTO-1 研究的 NSCLC 人群相比，我们的患者年龄更大（65 岁与61 岁）并且表现出更差的 ECOG 体能状态（ECOG ⩾2 为 28%对⩽2%）。由于在治疗这种罕见疾病的临床试验之外没有可用的选择性疗法，任何确认有 RET 基因融合的患者都被纳入 NPP 作为同情使用。

　　与其他高选择性 TKI 的情况一样，对赛尔帕替尼（塞尔帕替尼）治疗的遗传驱动的疾病反应很快，在总体人群中达到最佳反应的中位时间为 3 个月，在未接受过治疗的患者中为 2 个月。

　　即使参与赛尔帕替尼（塞尔帕替尼） NPP 的患者选择标准远没有临床试验严格，但每 6 周对参与患者进行的安全随访非常广泛，包括实验室检查、体格检查和其他监测程序（生命体征、血清妊娠试验、心电图）。在高度选择的临床研究人群之外，真实世界的数据分析正在生成关于常规临床实践中治疗的有效性和安全性信息的有意义的数据；这些数据有助于指导治疗决策、患者选择和 AE 管理。

　　此外，我们的数据显示，当免疫疗法（单独或联合化疗）是赛尔帕替尼（塞尔帕替尼）之前接受的最后一个治疗线时，出现更多 TRAE 的趋势；在纳武利尤单抗或派姆单抗之后给予 TKI 奥希替尼时，之前曾报道过类似的观察结果。但是，由于所分析的亚组样本量较小，因此必须谨慎解释这些结果。先前已经分析了来自 LIBRETTO-001 研究的数据，关于先前在赛尔帕替尼（塞尔帕替尼）之前接受免疫疗法治疗的患者亚组中治疗出现的超敏反应数量增加。11.2%（n = 17) 在 赛尔帕替尼（塞尔帕替尼）之前接受免疫治疗的患者和 2.8% (n = 5) 在未接受免疫治疗的患者中；与赛尔帕替尼（塞尔帕替尼）相关的严重治疗出现的超敏反应 AE 分别发生在 8 名 (5.3%)和4 名 (2.3%) 患者中。微信扫描下方二维码了解更多：