赛尔帕替尼(LOXO-292)获批用于晚期MTC治疗

　　在过去的十年中，靶向激酶抑制剂越来越多地用于治疗晚期甲状腺髓样癌 (MTC)。最近，高效的下一代选择性 RET 抑制剂已得到临床验证，而赛尔帕替尼（LOXO-292）最近已被美国食品和药物管理局 (FDA) 批准用于晚期 MTC。高度选择性、强效的 RET 抑制剂的出现拓宽了RET突变癌症患者的治疗选择。

　　方法

　　我们报告了首例已发表的新辅助赛尔帕替尼（LOXO-292）病例，随后对一名最初无法切除、广泛转移、RET突变的 MTC患者进行了手术，该患者接受了单一患者方案的治疗。

　　结果

　　在超过 50% 的 RECIST 反应后，患者接受了完整的手术切除，然后恢复使用赛尔帕替尼（LOXO-292）。在以稳定的转移性疾病开始治疗后（初始部分缓解后），他在 21 个月内保持局部无病；降钙素/CEA 继续下降。

　　结论

　　这种针对局部晚期 RET 突变 MTC 的新治疗策略值得在临床试验中进一步研究。

　　高效的下一代选择性 RET 抑制剂的出现改变了RET改变的癌症，包括 RET 易位肿瘤。虽然生殖细胞突变检测长期以来一直是甲状腺髓样癌患者的标准治疗，但在 FDA 批准的 MTC RET 特异性抑制剂的新时代，在评估全身治疗的情况下，也可以考虑体细胞肿瘤突变检测。这种单一患者方案为该患者提供了谨慎的预后，有效地靶向治疗他的疾病，并且副作用最小。鉴于巨大的上纵隔病变伴有锁骨下动脉包裹，初次手术无法实现 R1 切除。或者，他将成为 MKI 的候选人。然而，将 MKI 用于晚期 MTC 已证明具有活性，但与治疗相关的不良事件相关，这可能是剂量限制。MKI 对其他受体酪氨酸激酶（如 VEGFR2）的脱靶效应限制了它们在 RET 抑制和最大耐受剂量方面的功效。VEGFR2 调节血管生成和血管内皮通透性。脱靶效应可导致剂量限制性高血压、血栓形成、出血和瘘管形成，反过来又可能增加围手术期和术后风险。

　　选择性 RET 抑制剂为RET突变的癌症患者提供了一条有希望的途径，因为它们被设计用于有效抑制最常见的RET激活突变、融合和获得性耐药突变。此外，它们在关守 RET V804 突变中有效，这些突变传达了对卡博替尼和凡德他尼的抗性。20,21除了对 RET 的高选择性外，选择性 RET 抑制剂还表现出良好的生物利用度、可预测的暴露、显着的中枢神经系统渗透和有限的药物相互作用。生化分析表明，与 MKI 的卡博替尼、凡德他尼和 RXDX-105 相比，另一种选择性 RET 抑制剂 pralsetinib 抑制野生型 RET 激酶活性的效力高 8 至 28 倍。最近发表的赛尔帕替尼（LOXO-292）治疗RET改变的甲状腺癌的1-2 期试验显示，73%以前未接受过多激酶治疗的RET突变型 MTC患者完全或部分缓解。这些患者的 1 年无进展生存率为 92%。该研究进一步强调了与赛尔帕替尼（LOXO-292）相关的不良事件，包括高血压、转氨酶、低钠血症和腹泻。

　　对患有晚期疾病并对 RET 酪氨酸激酶特异性抑制剂有显着反应的患者进行手术的决定需要经过多学科投入后仔细考虑，权衡手术的益处以限制可能伴随肿瘤逃逸和局部区域进展的潜在未来发病率，以及负担和远处转移性疾病的侵袭性。无需手术干预的全身治疗是一种合理的方法，然而，大多数患者最终会出现对激酶抑制剂的抵抗，这可能威胁到颈部的关键结构，包括气管、食道、主要神经和血管。因此，对于存在远处转移性疾病的患者，通常会考虑预先手术。正如这个单一患者方案所证明的那样，对 RET 特异性抑制剂的显着临床反应的初始阶段可能为手术切除以前无法切除或体积大的局部疾病提供机会窗口，同时降低手术发病率。在出血和伤口愈合可能会受到影响的手术环境中，赛尔帕替尼（LOXO-292）的半衰期短（32 小时）和有限的抗血管生成活性是一种比卡博替尼（120 小时）或凡德替尼（19 天）等强效抗血管生成药物更安全的替代品通过全身治疗。

　　另一种方法是在观察局部疾病的情况下无限期地继续使用选择性 RET 抑制剂。然而，如果这样的患者最终随着局部疾病进展对选择性 RET 抑制产生耐药性，则可能会错过手术切除的窗口。由于颈部和上纵隔的关键结构占优势，进行性局部疾病可能比远处疾病更快地出现症状。此外，如果这样的患者最终过渡到具有更显着抗血管生成活性的更广泛的 MKI 治疗，那么手术时机也变得更具挑战性。

　　这种针对局部晚期和远处转移性RET突变 MTC 的单例患者方案对新辅助赛尔帕替尼（LOXO-292）有显着反应，随后手术突出了该疾病的潜在新治疗范式。超过 50% 的 RECIST 反应在 5 个月内副作用最小，最终实现了完全手术切除和避免显着的前期手术发病率。在该患者中，相对较低的发病率和完整的大体手术切除显着降低了可能由局部肿瘤逃逸和未切除疾病进展导致的局部并发症风险。需要进一步的临床试验来确定这种方法的安全性、有效性和长期结果。微信扫描下方二维码了解更多：