乐伐替尼(lenvatinib)加派姆单抗治疗晚期子宫内膜癌患者

　　晚期子宫内膜癌患者的治疗选择有限。我们报告了接受乐伐替尼（lenvatinib）联合帕博利珠单抗的晚期子宫内膜癌患者队列的最终主要疗效分析结果，该队列正在进行对选定实体瘤的 Ib/II 期研究。

　　方法

　　患者每天口服乐伐替尼 20 毫克，每 3 周一次静脉注射派姆单抗 200 毫克，以 3 周为周期。主要终点是 24 周时的客观缓解率（ORR）（ORRWk24）；次要疗效终点包括缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。肿瘤评估由研究人员根据免疫相关 RECIST 进行评估。

　　结果

　　在数据截止时，招募了 108 名既往接受过治疗的子宫内膜癌患者，中位随访时间为 18.7 个月。在ORRWk24为38.0％（95％CI，28.8％至47.8％）。在亚组中，微卫星不稳定性 (MSI) 高肿瘤患者 (n = 11)的 ORRWk24(95% CI) 为 63.6%（30.8% 至 89.1%）；微卫星稳定肿瘤（n = 94）。对于既往接受过治疗的患者，无论肿瘤 MSI 状态如何，中位 DOR 为 21.2 个月（95% CI，7.6 个月至不可估计），中位 PFS 为 7.4 个月（95% CI，5.3 至 8.7 个月），中位 OS 为 16.7月（15.0 个月到不可估量）。83/124 (66.9%) 患者发生了 3 级或 4 级治疗相关不良事件。

　　结论

　　无论肿瘤 MSI 状态如何，乐伐替尼（lenvatinib）加派姆单抗在既往全身治疗后疾病进展的晚期子宫内膜癌患者中显示出有希望的抗肿瘤活性。联合疗法具有可控的毒性特征。

　　晚期子宫内膜癌预后较差；子宫内膜癌的发病率和疾病相关死亡率每年都在持续增加，这表明迫切需要改进这种恶性肿瘤的治疗方法。

　　近 84% 的复发性子宫内膜癌患者患有 MSS 或微卫星不确定肿瘤。虽然帕博利珠单抗对 MSI-H 疾病有效（客观反应，28/49 [57.1%] 患者），它似乎对 MSS 疾病效果较差（最佳反应是 PR，2/18 患者）。同样，在先前治疗过的晚期/复发性子宫内膜癌中，与 MSS 肿瘤患者相比，研究性 PD-1 单克隆抗体 dostarlimab（以前称为 TSR-042）对 MSI-H 肿瘤患者具有更大的疗效（ORR，[确认和未经确认的反应] 50.0% 和 19.1%）。使用其他研究性 PD-L1 单克隆抗体观察到的 ORR 在既往治疗过的子宫内膜癌中也有类似趋势（avelumab：27%，dMMR 肿瘤患者；6%，pMMR 肿瘤患者；durvalumab：43%，dMMR 肿瘤患者；3% ，患有 pMMR 肿瘤的患者）。此外，抗血管生成和抗微管药物治疗复发性/晚期子宫内膜癌的疗效有限（ORR，14%-16%；中位 PFS，3.4-4.2 个月）。

　　我们的研究也有类似的结果（ORRWK24，38.0％; ORR，38.9％;中位PFS，7.4个月的患者以前治疗子宫内膜癌），以乐伐替尼（lenvatinib）加pembrolizumab在子宫内膜癌的近期公布的中期分析（ORRWK24，39.6％; ORR，39.6%；中位 PFS，7.4 个月），但随访时间更长；因此，这表明乐伐替尼加帕博利珠单抗的组合与之前报道的类似人群中的治疗方法相比具有更好的疗效。重要的是，无论使用何种肿瘤反应标准，以及是否由研究者或 IIR 评估，我们研究中的肿瘤反应都是相似的。Lenvatinib 加 pembrolizumab 也表现出强大的反应深度；84% 具有可评估肿瘤评估的患者的肿瘤病变（任何大小）从基线减少，30% 的最大减少≥ 50%。更令人信服的是，难治性 MSS 疾病患者的 ORR 为 37.2%。尽管乐伐替尼联合派姆单抗在晚期子宫内膜癌中令人鼓舞的疗效的机制基础需要进一步研究，但实验模型表明乐伐替尼通过减少抑制性肿瘤相关巨噬细胞群来调节癌症免疫，这可能会使 pembrolizumab 重新激活的 T 细胞具有增强的抗肿瘤活性。

　　乐伐替尼（lenvatinib）加派姆单抗的安全性与之前报道的每种单一疗法的安全性基本相似（乐伐替尼，24 毫克/天；派姆单抗，10 毫克/千克，每 2 或 3 周一次）。尽管在我们的研究中发生甲状腺功能减退症的患者比例高于先前关于任何一种单药治疗的报告（分别为 48% [治疗相关，43%]v≤ 37%），仅发生 1 次 3 级甲状腺功能减退症。总体而言，3/4级治疗相关的不良率是我们研究lenvatinib加pembrolizumab的子宫内膜癌（67％的中期分析类似的v分别为68％，）。在本研究中及时识别治疗相关 AE 及其管理，中断和减少剂量可能有助于继续治疗，因为只有 17.7% 的患者因治疗相关 AE 而中断研究治疗。平均而言，患者接受了 11 次 pembrolizumab 治疗，只有 4 名患者达到了最大允许剂量数（n = 3, 35 次治疗；n = 1, 36 次治疗 [在方案修订 4 前允许]）。

　　总体而言，这项研究的结果令人鼓舞，并在晚期子宫内膜癌患者中显示出令人信服的疗效和可接受的安全性。作为这项研究的结果，乐伐替尼（lenvatinib）加派姆单抗获得加速批准，用于治疗非 MSI-H 或 dMMR、既往全身治疗后疾病进展、不适合进行根治性手术或辐射。微信扫描下方二维码了解更多：