作为第三代TKI，ponatinib的效力比伊马替尼高400倍以上，并且在包括T315I在内的多TKI耐药表型患者中表现出显着的活性。Cortes等人最近更新的试验报告证实了普纳替尼在严重预先治疗的Ph+患者中的疗效对达沙替尼或尼罗替尼耐药或不耐受的白血病患者。无论基线BCR-ABL1激酶域突变状态如何，反应通常都是持久的和观察到的。没有发现单个BCR-ABL1突变对普纳替尼耐药。在中位随访15个月的情况下，83名加速期慢性粒细胞白血病患者中有55%在治疗后12个月出现主要血液学反应，39%出现主要细胞遗传学反应。31%的急变期CML达到了主要的血液学反应，23%的出现了主要的细胞遗传学反应。在32名Ph+ALL患者中，43%有主要血液学反应或更好，27%有主要细胞遗传学反应或更好。
这些有希望的发现需要新的方法来进一步增强复发性Ph+ALL对ponatinib的临床反应。此前，Dewar等人表明，蛋白体抑制剂硼替佐米可有效诱导单个Ph+ALL患者持久的完全血液学、细胞遗传学和分子学缓解。假定的作用机制是通过阻止FoxO3降解。FoxO3是肿瘤抑制因子Forkhead家族的成员，它是一种PI3-K/Akt效应子，并通过其促凋亡特征调节细胞命运。杜瓦显示，硼替佐米的临床缓解伴随着Ph+患者FoxO3表达的“拯救”ALL标准疗法难治。这与由于BCR-ABL1转化细胞中蛋白酶体降解增加而减弱FoxO3肿瘤抑制活性的临床前发现一致。这些初步证据表明，在FoxO3下调的Ph+ALL中，硼替佐米是一种可行的治疗选择。硼替佐米还增强了化疗或BCR-ABL1+白血病细胞靶向药物的抗白血病活性。
由于几个原因，我们患者的临床过程很有趣。首先，尽管患有高危疾病且无法耐受全剂量巩固治疗，但他使用第二代TKI实现了大约3年的CR。其次，他现在在疾病复发后保持血液学缓解，最近通过第三代TKIponatinib联合硼替佐米获得CCyR。他的临床课程是血液恶性肿瘤靶向治疗如何继续改变病程的一个例子。它还证明了获得性耐药的普遍性以及需要如何改变靶向治疗以对抗耐药机制。最后，它支持硼替佐米与TKI靶向治疗联合使用，但尚未进行广泛研究。
科尔特斯等人的研究记录了在ponatinib暴露24个月内严重动脉血栓事件的累积发生率为11.8%。鉴于在持续安全监测期间严重血管闭塞事件的数量稳步增加，美国食品和药物管理局(FDA)要求，ARIAD自愿于2013年10月暂停了ponatinib的上市，等待纳入新的安全性措施。随后，FDA于2013年12月批准了ponatinib的销售，其中包括关于至少27%接受ponatinib治疗的患者发生动脉和静脉血栓形成和闭塞以及心力衰竭和肝毒性发生率增加的黑框警告。此外，药物适应症缩小到T3151阳性慢性粒细胞白血病成年患者，+没有其他TKI治疗指征的ALL或相同类型的白血病。剂量和给药建议也进行了修订，指出尚未确定普纳替尼的最佳剂量。推荐的起始剂量仍为45毫克（每天一次口服），并额外披露了有关剂量减少和停药的信息。
我们对单个患者的经验表明，与硼替佐米联合使用的毒性是可控的，这表明如果仔细监测这种方法的可行性。鉴于FDA的警告和最近的发现，即随着年龄的增长，患者发生血栓事件的风险可能更高，我们的患者每月接受一次检查以监测副作用。此外，自2013年11月以来，他的帕纳替尼ponatinib剂量已降至30毫克/天，以期避免显着毒性。进一步的基于试验的研究以及伴随的分子分析将更好地定义这种联合方案的临床参数和Ph+ALL的潜在生物分子机制。详情请扫码咨询：
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