遗传复杂性和 DNA 损伤修复缺陷在不同的癌症类型中很常见，并且会诱发肿瘤特异性脆弱性。聚（ADP-核糖）聚合酶 (PARP) 抑制剂通过合成致死性利用 DNA 修复途径中的缺陷，并已成为有前景的抗癌疗法，尤其是在含有有害生殖系或体细胞乳腺癌易感基因 (BRCA) 突变的肿瘤中。然而，PARP 抑制剂的效用可以扩展到种系BRCA1/2 之外在 DNA 修复抑制剂存在的情况下，通过用细胞毒剂引起 DNA 损伤来突变癌症。美国食品药品监督管理局（FDA）批准的PARP抑制剂包括olaparib、rucaparib和niraparib，而veliparib则处于临床开发后期。他拉唑帕尼/他拉唑帕利抑制 PARP 催化活性，在受损 DNA 上捕获 PARP1/2，已被美国 FDA 批准用于治疗转移性生殖系BRCA1/22018 年 10 月突变的乳腺癌。他拉唑帕尼的副作用更类似于传统的化疗药物，而不是其他临床批准的 PARP 抑制剂。
与其他 PARP 抑制剂相比，支持使用他拉唑帕尼专门治疗 EOC 的证据有限，并且仍处于临床开发的早期阶段。然而，一些研究评估了他拉唑帕尼在几种实体瘤中的活性。按时间顺序，在 2017 年进行的一项由两部分组成的 I 期首次人体试验中，对 talazoparib 治疗进行了评估，该试验在生殖系BRCA1/2突变的晚期或复发性实体瘤或选定的散发性癌症患者中进行 (NCT01286987)。34 名卵巢癌患者被纳入 9 个队列，每天接受 25-1100 μg 的剂量。在每天≥ 60 μg 的剂量下观察到持续的 PARP 抑制。推荐的 MTD 是每天 1 毫克。17 名BRCA1/2患者- 突变的高级别浆液性 EOC 以每天至少 0.1 毫克的剂量进行治疗，放射学、生化和临床获益反应分别达到 44%、70% 和 82%。达到的中位 PFS 为 36.4 周。在BRCA1/2患者中，他拉唑帕尼的 ORR 为 50% (7/14)。治疗期超过 2 年的耐受性是合理的。在 30% 的患者中观察到疲劳、恶心和脱发，随后是骨髓抑制相关剂量减少 (15%) 和 3/4 级贫血 (13%)、血小板减少 (14%) 和中性粒细胞减少 (6%)。没有患者因为毒性而永久退出治疗。
2017 年，Dhawan 等人发表了一项关于他拉唑帕尼联合卡铂治疗实体瘤患者的安全性和有效性的 I/II 期试验结果，无论种系突变状态如何。24 名登记患者中有 2 名 (8%) 被诊断为 EOC，20% 有BRCA1/2突变。3/4 级毒性包括疲劳 (13%)、中性粒细胞减少 (63%)、血小板减少 (29%) 和贫血 (38%)。中性粒细胞减少在生殖系BRCA携带者中更为突出。三名患者 (14%) 在BRCA突变患者中表现出 PR 或 CR。在 21 名可评估的患者中，11 名 (52%) 经历了疾病稳定（范围 7-22 周；中位数 10.5 周）。
此外，POSITION 是一项 I 期研究，旨在评估他拉唑帕尼对 IIIA-IV 期卵巢癌患者的 DNA 拷贝数、RNA 表达和蛋白质水平的影响。此外，两项试验已被撤回。NCT02326844是一项针对 他拉唑帕尼/他拉唑帕利的 II 期单臂研究，用于治疗BRCA1/2突变卵巢癌复发的女性，这些女性在获得缓解后接受先前的 PARP 抑制剂治疗后出现进展。其基本原理是确定用替代的 PARP 抑制剂重新攻击是否可以诱导进一步的临床反应。
在实体瘤中，他拉唑帕尼/他拉唑帕利主要用于治疗乳腺癌。在 2017 年圣安东尼奥乳腺癌研讨会上，公布了 EMBRACA 研究的结果。这项开放标签、随机、两臂、III 期试验比较了他拉唑帕尼/他拉唑帕利与医生选择的化疗（包括艾日布林、长春瑞滨、卡培他滨或吉西他滨）的疗效和安全性 。患有晚期和不可切除或转移性HER2阴性乳腺癌和种系BRCA1/2突变的患者以 2:1 的比例随机分配至他拉唑帕尼/他拉唑帕利 1 mg 每天一次 (n= 287) 或化疗 (n= 144）。主要终点是 PFS，而次要终点包括安全性、OS、ORR、24 周时的临床受益率 (CBR) 和生活质量测量。在 14.5 个月的随访中，他拉唑帕尼/他拉唑帕利和化疗组的中位 PFS 分别为 8.6 和 5.6 个月（HazR 0.54，95% CI 0.41–0.71；p< 0.0001）。这意味着疾病进展的风险降低了 46%，而所有关键的次要疗效终点都证明了他拉唑帕利治疗的益处。与对照组相比，talazoparib 队列的 ORR 增加了一倍以上（化疗为 62.6% vs 27.2%；p< 0.0001）。这种益处与激素受体表达BRCA一致且无关突变状态、既往全身治疗和颅内疾病史。他拉唑帕尼/他拉唑帕利总体耐受性良好；尽管如此，talazoparib 的 3/4 级骨髓抑制高于化疗（55% vs 39%），但仍可通过剂量调整或治疗延迟来控制。与先前报道的talazoparib剂量递增研究相比，这种 3/4 级血液学毒性在 EMBRACA 中更为突出。然而，在 Dhawan 等人的研究中，他拉唑帕尼/他拉唑帕利与卡铂的组合。与较高的 3/4 级中性粒细胞减少症 (63%) 发生率相关。与化疗相比，他拉唑帕尼/他拉唑帕利的非血液学毒性很小，患者经历的 3/4 级胃肠道副作用更少（分别为 5.6% 和 11.9%）。FDA 根据 EMBRACA 研究的结果授予了他拉唑帕尼/他拉唑帕利的优先审评资格。
EMBRACA 研究中 talazoparib 的疗效与类似的 III 期 OlympiAD 试验中观察到的疗效相当，该试验比较了奥拉帕尼与单药化疗在转移性乳腺癌中的疗效。OlympiAD 试验中中位 PFS 的主要终点是奥拉帕利组 7.0 个月，而标准治疗组为 4.2 个月（HazR 0.58，95% CI 0.43–0.80；p< 0.001）；尽管如此，两组之间的 OS 没有差异（分别为 19.3 个月和 19.6 个月；HazR 0.90，95% CI 0.63–1.29；p= 0.57)，可能是由于高度交叉。先前接受过铂类化疗的患者不太可能从奥拉帕尼获益（HazR 0.67，95% CI 0.48–1.14），表明对奥拉帕尼和铂类药物的耐药机制存在重叠。
他拉唑帕尼/他拉唑帕利疗效的令人鼓舞的迹象也来自于 II 期 ABRAZO 试验，该试验在生殖系BRCA1/2突变、局部晚期或转移性乳腺癌患者中进行，有或没有预先接触过铂类药物。那些被纳入铂暴露组的患者还被要求患有铂敏感性疾病，并且对铂类药物有记录的 PR 或 CR，并且没有铂类药物的疾病进展史。未接触过铂的患者必须在转移性环境中接受过两种或两种以上的非铂治疗方案。主要结果是 ORR，而 CBR、PFS 和 OS 是次要结果指标。未使用铂类患者对他拉唑帕尼/他拉唑帕利的反应率 [37.1% (95% CI 21.49–55.08)] 高于先前接触铂类患者 [0.8% (95% CI 10.47–34.99)]，表明两者之间存在一定程度的交叉耐药性铂类药物和 PARP 抑制剂。这在患有高级别浆液性 EOC 的女性中也得到了证明。中位 PFS 为 4.0 个月（95% CI 2.8-5.4），中位 OS 为 11。n= 49)，而未接受铂类治疗的患者分别为 5.6 个月 (95% CI 5.5–7.8) 和 16.5 个月 (n= 35)。报道的三阴性乳腺癌和激素受体阳性疾病患者的 ORR 分别为 26% 和 29%，而BRCA1和BRCA2突变携带者的ORR 分别为 24% 和 34%。与其他 PARP 抑制剂一样，骨髓抑制是主要的毒性 [贫血 (52%)、血小板减少 (33%) 和中性粒细胞减少 (27%)]，此外还有恶心 (42%) 和腹泻 (33%)。
目前，鉴于在这种情况下存在的耐药机制较少，因此有一种趋势是在疾病的早期阶段研究 PARP 抑制剂。一项小型 II 期试验 (NCT03499353)已在BRCA突变的转移性乳腺癌中对单药他拉唑帕尼/他拉唑帕利进行了术前评估。该治疗产生了显着的病理性 CR，并且具有可控的毒性。微信扫描下方二维码了解更多：
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