他拉唑帕尼(talazoparib)对QTc延长没有临床相关影响

　　本研究的目的是通过评估校正的 QT 间期 (QTc) 来评估他拉唑帕尼（1 mg 每天一次）对晚期实体瘤患者心脏复极的影响，以及检查血浆他拉唑帕尼（talazoparib）浓度之间的关系和 QTc。在这项开放标签的 1 期研究中，患者在基线时进行了连续 12 导联心电图记录，然后是时间匹配的连续心电图记录，并在治疗日给药前和给药后 1、2、4 和 6 小时收集了他拉唑帕尼血浆药代动力学样本1 和 22 以及第 2 天 talazoparib 给药之前。 ECG 记录提交给独立的中央审查，其中在药代动力学样品前 15 分钟提取一式三份 10-s ECG，评估 RR、PR、QRS 和 QT 间期和 ECG 形态.使用 Fridericia (QTcF) 和 Bazett (QTcB) 公式校正心率的 QT 间期。线性混合效应模型用于检查 QTc 和 RR 间期从基线变化和血浆 talazoparib 浓度之间的关系。37 名患者接受了 talazoparib。QTcF 相对于时间匹配基线的平均变化范围为 -3.5 至 6.9 ms，在第 22 天给药后 1 小时变化最大。 PR、QRS、QTcB、QTcF 或 RR 间期、心率或 ECG 无临床相关变化观察形态。未观察到对心率或 QTc 的浓度依赖性影响。没有报告因不良事件导致死亡、永久性治疗中断。他拉唑帕尼（talazoparib）（1 mg，每天一次）对心脏复极化没有临床相关影响。线性混合效应模型用于检查 QTc 和 RR 间期从基线变化和血浆他拉唑帕尼（talazoparib）浓度之间的关系。

　　在进行这项研究之前，已经在体外安全药理学评估、比格犬的临床前动物毒性研究和人类临床试验中的常规药物警戒中研究了他拉唑帕尼（talazoparib）对心脏复极的影响。体外研究表明，talazoparib 对人类 Ether-à-go-go 相关基因(hERG) 钾通道（辉瑞公司，存档数据）的显着抑制潜力较低，该通道在心脏复极中起核心作用，在比格犬 talazoparib 的 28 天和 13 周临床前毒性研究中，心电图评估显示心脏电活动的几个测量指标（PR、QRS、QT、QTc 或 RR 间期和心率）没有与药物相关的变化，并且没有节律异常或心电图定性改变（辉瑞公司，存档数据）。在对晚期或复发性实体瘤患者进行每日一次 talazoparib 的首次人体 1 期试验中，在基线和基线后进行 ECG 记录的 96 名患者中，一名患者的基线后 QTcF 超过 500 ms，一名患者的 QTcF 超过QTcF 从基线增加超过 60 毫秒（辉瑞公司，存档数据）。这些观察结果共同表明，他拉唑帕尼（talazoparib） QT 间期延长或致心律失常作用的风险较低。与先前的评估一致，本研究，

　　根据 ICH E14 指南，QTc 延长监管关注的阈值水平是 QTc 的最大时间匹配平均效应附近的单边 95% 置信区间的上限小于 10 ms而小于 20 ms 的阈值水平被广泛接受为肿瘤药物。在用 talazoparib 1 mg QD 治疗后，QTcF 和 QTcB 从时间匹配基线的平均变化的单侧 95% 置信区间的上限在所有标称心电图采集时间点均小于 12 ms。在心电图分析人群中，没有患者的基线后绝对平均最大 QTcF 或 QTcB 超过 500 毫秒，或 QTcF 或 QTcB 比时间匹配基线的增加超过 60 毫秒。一名 (3%) 患者的新 QTcF 值和两名 (5%) 患者的新 QTcB 值介于 480 和小于或等于 500 毫秒之间。未观察到 PR、RR 或 QRS 间期或心率的临床相关变化，未观察到新的心电图形态异常，并且在研究中没有报告 MedDRA 系统器官分类心脏首选术语定义的不良事件。总的来说，这些结果表明 talazoparib 对 QTc 缺乏临床相关的影响。

　　暴露-反应（浓度-QTc）模型显示了他拉唑帕尼（talazoparib）缺乏 QT 延长效应的进一步证据。预先指定的线性混合效应分析是根据美国食品和药物管理局药物计量学部发表的建议进行的，足以描述 talazoparib 浓度与 QTc 或 RR 间期之间的关系。将标称时间作为模型中截距的因子变量消除了昼夜节律对 QT 间期的潜在影响。与具有昼夜节律函数的复杂生物模型相比，这种以时间为因子变量的模型提供了相似的斜率估计精度，后者需要更广泛的 ECG 采样来精确估计模型参数。该分析的结果表明，他拉唑帕尼（talazoparib）似乎对心率或 QTc 没有浓度依赖性影响，作为在平均稳态时 QTc 增加的单侧 95% 置信区间的预测上限QTcF 和 QTcB 在治疗剂量下的最大浓度均小于 5 ms。总之，这些发现表明他拉唑帕尼（talazoparib）对 QTc 缺乏临床相关的影响。

　　他拉唑帕尼（talazoparib）1 mg QD 通常耐受性良好，总体毒性可控，无死亡，无剂量减少，无因不良事件而永久停药，也无特别关注的不良事件报告。

　　在晚期实体瘤患者中，他拉唑帕尼（talazoparib）在 1 mg QD 治疗剂量下对 QTc 延长没有临床相关影响。该药物通常耐受性良好，没有患者因不良事件而永久停止治疗。微信扫描下方二维码了解更多：