Ruxolitinib (鲁索替尼) 是一种 JAK1 和 JAK2 抑制剂，最近在早期和晚期临床试验中评估用于治疗骨髓纤维化 (MF)。在最近分别关注短期和长期鲁索替尼治疗结果的 2 篇通讯中，该药物被证明可有效控制全身症状和脾肿大，但也与重要的不良反应相关，包括中度至重度血小板减少症和贫血。2 次通讯中的最近一次关注参与了原始 1/2 期鲁索替尼临床试验的 51 名 Mayo Clinic 患者，并强调了高治疗中断率（中位时间为 9.2 个月后为 92%），主要是因为失去了治疗益处但也因为药物相关的不良反应。该报告还讨论了鲁索替尼治疗中断期间有时会出现严重的戒断症状。这种“鲁索替尼戒断综合征”的特征是疾病症状的急性复发、脾肿大加速、血细胞减少症恶化和偶尔的血流动力学失代偿，包括感染性休克综合征。在当前独立于申办者的分析中，我们描述了 5 例严重受影响的病例 (11%) 的这些事件的详细信息，这些病例在 47 名 Mayo Clinic MF 患者中已经停止了鲁索替尼治疗。我们的经验要求在开始鲁索替尼（ruxolitinib）治疗之前向 MF 患者全面披露 ruxolitinib 戒断综合征，并且必须在医生的密切监督下停止治疗，最好在逐渐减量的情况下进行。
Ruxolitinib (鲁索替尼) 是一种 ATP 模拟 JAK1 和 JAK2 抑制剂。在健康志愿者中，单次口服 25 毫克剂量的药物被迅速吸收，达到最大药物浓度的平均时间不到 1 小时，平均半衰期为 2 至 6 小时。药物由 CYP3A4 代谢。Ruxolitinib 是第一个在 MF 患者中进行评估的 JAK 抑制剂，并且已经进行了 1、2 和 3 期研究。使用 ruxolitinib 的第一期 1/2 MF 研究是在 MD 安德森癌症中心和梅奥诊所进行的。共有 153 名患者参与了该临床试验，其中包括来自梅奥诊所的 51 名患者。血小板减少症被确定为剂量限制性毒性 (DLT)，最大耐受剂量 (MTD) 确定为每天两次 25 毫克和每天一次 100 毫克。
中位随访约 15 个月后，鲁索替尼（ruxolitinib）治疗反应包括脾脏缩小（44% 反应率）、全身症状减轻和恶病质逆转。这些药物作用最近证实两个3期研究，虽然在2项研究的1客观测量脾反应率显着较低（29％），持续大约11个月的中间。JAK2突变的存在与否不影响反应，并且该药物不影响JAK2突变负荷或骨髓纤维化。该药物在改善贫血方面效果不佳（在依赖输血的患者中反应率为 14%），而在控制白细胞增多和血小板增多方面有适度的活性。全身症状的反应伴随着药物诱导的炎性细胞因子减少，包括白细胞介素 6 和肿瘤坏死因子 α。
MF 患者推荐剂量（25 或 10 毫克，每天两次）的鲁索替尼治疗报告的不良反应包括 3/4 级血小板减少症（39% 发生率）和先前未输血患者的贫血（43% 发生率）。这些观察结果类似于最近完成的鲁索替尼 3 期随机研究（COMFORT [口服 JAK 抑制剂治疗的对照骨髓纤维化研究] 试验）与安慰剂或最佳支持治疗；在安慰剂/最佳支持治疗组中，鲁索替尼治疗引起的贫血发生率为 31%/40.4% 与 13.9%/12.3%；鲁索替尼的血小板减少症相应数字为 34.2%/44.5%，而安慰剂/最佳支持治疗为 9.3%/9.6%。
我们对 MF 患者使用鲁索替尼（ruxolitinib）治疗的经验表明，在缓解全身症状（如盗汗、瘙痒、疲劳和恶病质）方面具有显着且迅速的作用。对脾肿大的影响也很显着。然而，这些好处伴随着权衡，包括药物引起的贫血、血小板减少症，以及正如我们在当前报告中所描述的那样，停药期间潜在的灾难性不良事件。我们推测“鲁索替尼停药综合征”的潜在机制涉及炎症细胞因子活性的快速变化。这些挑战并不一定会削弱鲁索替尼（ruxolitinib）治疗晚期 MF 患者的益处。此类患者包括具有严重全身症状、严重恶病质和有症状的脾肿大的患者。另一方面，该药物可能会导致贫血或血小板减少症，从而可能加剧其他患者的病情。此外，当前报告中的观察结果强调需要向患者完全披露他们可能在停药时遇到困难。还应提醒患者在密切的医生监督下逐渐减量药物的必要性。
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