希爱力/他达拉非在健康受试者中的药代动力学

　　表征健康受试者单次和多次给药后的他达拉非（希爱力）血浆药代动力学。

　　方法：

　　在 13 项临床药理学研究中，计算了接受单次 2.5-20 毫克他达拉非剂量的健康受试者的非房室参数。对 237 名受试者结果的综合统计分析提供了全球平均值以及对体重指数 (BMI)、年龄、性别和吸烟状况影响的评估。在三项研究中分析了昼夜变化、食物影响和剂量暴露的比例。在一项单独的研究中评估了多剂量药代动力学，其中 15 名受试者的平行组每天一次接受 10 或 20 毫克他达拉非，持续 10 天。

　　结果：

　　他达拉非与平均快速吸收Ç最大值（378微克升-120毫克）在2小时观察到此后，浓度几乎单指数下降，平均（第 5、95 个百分位数）t1/2为 17.5 (11.5, 29.6) 小时。平均口服清除率 (CL/F) 为 2.48 (1.35, 4.35) lh-1并且表观分布容积 (Vz/F) 为 62.6 (39.5, 92.1) l。没有发现 BMI、年龄、性别或吸烟对临床意义的影响。暴露不受给药时间的显着影响。根据Cmax 的90% 置信区间评估，食物对生物利用度的影响可以忽略不计和 AUC 平均比率。参数与剂量成正比，表明剂量加倍会使暴露加倍。每天给药一次后第 5 天达到稳态，积累（1.6 倍）与t1/2一致。

　　结论：

　　他达拉非（希爱力）的药代动力学与剂量和时间呈线性关系，不受食物影响。相对于其他磷酸二酯酶 5 抑制剂，全身清除率较低。

　　健康受试者的非房室药代动力学分析，作为一个整体，表明在研究条件下与剂量和时间相关的线性药代动力学行为。食物对吸收速度和程度的影响可以忽略不计。因此，可以在不考虑进餐时间或进餐脂肪含量的情况下服用他达拉非。他达拉非在早上的吸收率和程度略低于晚上。其他亲脂性药物也出现了类似的趋势。血浆浓度基本上与剂量成正比，即剂量加倍，他达拉非的暴露量加倍。在整个治疗浓度范围内，血浆蛋白结合是恒定的 (94%)。因此，未结合的他达拉非浓度也与剂量成正比。的6微克升甲总血浆浓度-1对应于未结合的浓度（0.9 N米所需的PDE5的半数最大抑制）在体外。在 14 项临床药理学研究中，没有任何一项发生严重的不良事件，并且治疗中出现的不良事件的频率与他达拉非的疗效试验结果一致。

　　ISA 提供了大量研究中基本药代动力学的可靠汇总统计数据，这些研究证明对产品标签很有用。ISA 数据库很大（237 名受试者的 282 个浓度-时间曲线），有助于检测年龄、性别、BMI 和吸烟状况对某些药代动力学参数的微小影响。这些协变量共同解释了最多 12% 的受试者间变异性。在勃起功能障碍患者的两项 2 期试验的群体药代动力学分析中，年龄和吸烟状况均无统计学意义（体重是分布体积的协变量）。无需根据年龄或吸烟状况调整剂量。一项早期研究（在 ISA 数据库中）表明性别对Cmax 的影响可以忽略不计，而对 AUC 的影响很小；ISA证实了这一点。女性参加了一些后续研究以促进招募，并总结了不同性别的药代动力学结果。

　　一阶吸收速率常数 (ka) 可以从中值tmax(2 h) 和t1/2(17.5 h) 值近似得出，认识到tmax只是给药后吸收和消除速率的时间是平等的。对于给定的吸收率，tmax会随着t1/2的延长而延长，因为吸收下降到足以匹配较慢的消除率需要更长的时间。由于他达拉非（希爱力）浓度-时间数据符合具有一级吸收的单室模型，因此ka可以用tmax数值近似= ln(ka/λz)/(ka− λz)，其中 λz= ln(2)/(t1/2)。这产生2.0 h-1的ka或20分钟吸收的半衰期。此时可获得可检测的他达拉非浓度，与其他 PDE5 抑制剂相比，在给药后 1.5 至 6.5 小时，他达拉非浓度接近最大（≥Cmax 的80%）。

　　根据平均口服清除率 (CL/F) 和 1.39 的血浆/血液浓度比（存档数据；礼来公司），以血液为指标的 CL/F 为 3.45 lh-1（<5% 的肝血流动）。该值代表血液系统清除率 (CL) 的上限，因为绝对生物利用度 (F) 不能超过 1.0。这一计算，加上肝脏是主要清除器官的大量证据，将他达拉非定性为“低肝脏清除率”药物。低间隙，加上适度的分布容积 (Vz/F= 63 l) 导致t1/2与批准用于治疗勃起功能障碍的其他 PDE5 抑制剂相比，这一时间更长。例如，枸橼酸西地那非（伟哥®；辉瑞）的全身血浆 CL（40.8 lh-1；血液 CL 未报告）接近肝血浆流量，相应的t1/2为 4 小时。

　　在每天给药一次（1.6 倍）期间观察到的他达拉非（希爱力）的蓄积基本上类似于由 1/(1 − e–λz ×τ) 给出的单指数消除和 24 小时给药间隔的预期值。多剂量给药后t1/2、CL/F 和Vz/F 的估计值与单剂量值基本相似，这为他达拉非既不诱导也不抑制其自身代谢提供了强有力的证据。微信扫描下方二维码了解更多：