他达拉非(Tadalafil)治疗杜氏肌营养不良症

　　进行一项随机试验以检验主要假设，即每天口服一次他达拉非（Tadalafil），口服 48 周，可减轻杜氏肌营养不良症 (DMD) 男孩的行走能力下降。

　　方法：

　　331 名 7 至 14 岁服用糖皮质激素的 DMD 参与者被随机分配至他达拉非 0.3 mg·kg-1·d-1、他达拉非 0.6 mg·kg-1·d-1或安慰剂组。主要疗效指标是 48 周后 6 分钟步行距离 (6MWD)。次要功效测量包括北极星动态评估和定时功能测试。上肢表现 (PUL) 是预先指定的探索性结果。

　　结果：

　　他达拉非对主要结局没有影响：48 周的 6MWD 下降，安慰剂组为 51.0 ± 9.3 m，低剂量他达拉非组为 64.7 ± 9.8 m（p= 0.307 vs 安慰剂），59.1 ± 9.4 m 为高剂量他达拉非组（p= 0.538 对比安慰剂）。他达拉非对次要结局也没有影响。在 10 岁以上的男孩中，与安慰剂相比，低剂量他达拉非组的总 PUL 评分和肩关节评分下降幅度较小。不良事件与他达拉非的已知安全性和 DMD 疾病状态一致。

　　结论：

　　他达拉非（Tadalafil）并没有减轻 DMD 男孩行走能力的下降。应考虑进一步的研究来证实产生假设的上肢数据，并确定是否可以通过在 7 岁之前开始使用他达拉非来减缓行走下降。

　　在迄今为止最大的 DMD 临床试验中，也是第一个探索上肢功能的临床试验中，48 周他达拉非并没有减轻 7 至 14 岁接受标准糖皮质激素治疗的 DMD 男孩的 6MWD 或其他行走能力指标的下降。然而，在一项针对 10 岁以上男孩的预设亚组分析中，他达拉非与上肢功能下降幅度较小相关。

　　他达拉非（Tadalafil）没有引起可辨别的行走能力稳定与试验的坚实临床前基础形成鲜明对比，试验涉及 3 个不同的模型。在 mdx 小鼠中，多种促进 NO-cGMP 信号传导的遗传和药理学策略，包括短期或长期给药 PDE5 抑制剂，显着改善了营养不良表型的许多特征。在 mdx 小鼠中，即使是短期给药他达拉非或西地那非也能消除下坡（离心）跑步机运动后的肌肉缺血、损伤和疲劳并且水平步行距离加倍，鼠标相当于6MWD。长期服用西地那非可以挽救营养不良的骨骼肌和心肌，并延长缺乏肌营养不良蛋白的斑马鱼的存活时间，长期服用他达拉非可改善骨骼肌组织病理学并延缓毒性大动物金毛猎犬模型中心肌病的发作。

　　在服用皮质类固醇的 8 至 13 岁 DMD 男孩中进行的一项短期给药研究告知了该临床试验的他达拉非剂量。他达拉非以剂量依赖的方式改善了锻炼前臂肌肉的血流调节，而不影响静息前臂肌肉的血流。口服他达拉非的短期剂量为 0.5 或 1.0 mg/kg（分别为勃起功能障碍或肺动脉高压的最大成人剂量）。为了在试验中过渡到每天一次给药，剂量要低 30%，因为他达拉非的消除半衰期很长，因此会在血浆中积累。

　　试验设计的其他几个优势包括前所未有的 DMD 样本量和出色的队列保留率和药物依从性，药代动力学证明该研究达到了所需的 24 小时药物暴露水平。在我们的儿科 DMD 参与者中，每日 2 次他达拉非剂量产生的稳态药物浓度与健康成人服用最大允许日剂量时达到的浓度相当，但与 6MWD 主要研究结果的个体差异无关。因此，负面的主要和次要结果不是由于统计能力不足或药物暴露所致。我们认为他达拉非组 6MWD 的平均基线值略低不能解释负面结果，因为基线 6MWD 是主要分析中的协变量，当分析按基线 6MWD >30 或 300 进行分层时，未观察到他达拉非效应。

　　在安慰剂组中，PUL 总分下降，主要是由于肩功能下降，证实了 DMD 的自然病程数据显示 PUL 在 10 岁之后（但不是之前）进行性下降，具有近端到远端的梯度。在年龄较大的男孩中，低剂量他达拉非的肩功能下降较慢，因此总 PUL 评分下降应谨慎解释，并考虑产生假设。大剂量他达拉非缺乏显着治疗效果可能是由于亚组样本较少。因此，无需进一步研究，低剂量他达拉非的治疗效果具有不确定的临床意义。

　　然而，PUL 数据对试验的负面主要结果提出了两种可能的解释。由于 DMD 的下肢进展速度比上肢快，因此本试验中的男孩可能没有进行足够的每日步行和腿部疲劳运动，以防止使用药物造成腿部肌肉损伤。在 DMD 中，他达拉非（Tadalafil）的治疗靶点，骨骼肌微血管中存在缺陷的 NO-cGMP 信号传导，仅在肌肉活动时调节肌肉血流。因为在一项研究中发现 4 名患有贝克尔肌营养不良症的成年男性的腿部肌肉活检组织中 PDE5 水平低于正常水平，另一种可能性是 DMD 腿部缺乏药物 (PDE5) 的细胞靶点肌肉微血管。

　　虽然PDE5抑制剂改善DMD，临床前模型心脏功能，心脏MRI研究报告指出，收缩功能在8名成人患者与西地那非比用安慰剂治疗7例治疗DMD病可能下降得更快。虽然这些结果可能与西地那非组基线时的样本量或更晚期心肌病有关，我们通过连续超声心动图增强了对儿科患者的心脏安全监测，结果显示他达拉非对心脏功能没有不利影响。总体而言，安全监测显示，在没有阴茎异常勃起的情况下，他达拉非的阴茎勃起预期会增加。

　　我们的研究在方法论上有一些重要的局限性。尽管使用最先进的临床试验方法进行结果评估的物理治疗师的专业知识和培训，6 分钟步行测试和其他当前用于评估 DMD 的走动（和上肢）能力的测试总是受到男孩意志的影响。肌肉脂肪分数的 MRI 测量是 DMD 疾病进展的更敏感的非意志性指标;然而，我们的探索性腿部肌肉 MRI 子研究样本太小，无法提供信息。我们无法记录试验期间他达拉非改善肌肉血流调节的程度，因为交感神经溶解亚研究样本太小。然而，我们之前的研究强烈表明，至少在手臂运动期间，这些剂量的他达拉非（Tadalafil）应该可以改善肌肉血流调节。

　　根据目前的研究结果，营养不良的人类骨骼肌在运动过程中的血流调节缺陷是否仅仅是有缺陷的 nNOSμ信号的可靠生物标志物，还是仍然是一个可行的治疗靶点仍然未知。应考虑进一步研究以确认生成假设的上肢数据，并确定是否可以通过在 7 岁之前开始 PDE5 抑制来减缓 DMD 的动态下降。微信扫描下方二维码了解更多：