卵巢癌的 5 年生存率约为 40%，而对于晚期诊断的女性（大多数），仅为 27%。这表明迫切需要新的治疗方法来提高存活率。最近的分子表征极大地提高了我们对该疾病的了解，并允许识别潜在的新目标。一种感兴趣的途径是 HGF/c-MET 轴。HGF/c-MET 轴的激活已在某些卵巢肿瘤中得到证实，并被发现与总体存活率降低有关，表明其作为治疗靶点的潜力。本研究的目的是确定一种新型、高效、口服生物可利用的 c-MET 抑制剂卡马替尼（INC280）在阻断卵巢癌转移中重要的细胞表型方面的功效。使用体外和在离体模型中，我们证明 INC280 抑制 HGF 诱导的 c-MET，并减少下游信号传导。HGF 刺激的趋化和随机迁移通过卡马替尼（INC280）处理降低到非刺激细胞中的水平。此外，INC280 处理显着降低了 HGF 诱导的癌细胞对腹膜组织的粘附。总体而言，这些数据表明卡马替尼（INC280）抑制了许多促进卵巢癌转移的细胞行为，值得进一步研究作为治疗卵巢癌患者的候选药物。
我们在此报告了小分子 c-MET 抑制剂卡马替尼（INC280）在充分表征的卵巢癌细胞系模型以及正常人卵巢表面上皮细胞中的首次研究。使用卵巢癌的转移过程作为我们实验工作的基础，我们在 3 个卵巢癌细胞系中表明，INC280 治疗减少或消除了相关的细胞行为，包括运动和粘附，使用 HGF 刺激来模拟腹水中 HGF 的存在卵巢癌患。INC280 处理还消除了正常上皮细胞中 HGF 诱导的 c-MET 磷酸化。在 SKOV3、OVCAR3 和 CAOV3 细胞中观察到的磷酸化 c-MET 在 24 小时内持续上调，这很可能表明正常细胞中不存在的额外干扰信号通路，可能涉及 Ras 突变或剪接的改变CD44，这两者都提出延续的c-Met信号传导，并经常见于卵巢癌。
卡马替尼（INC280）的持续抑制作用与 Liu等人报道的研究一致，他们证明单剂量的 INC280体内导致注射后 7 小时 90% 的 c-MET 磷酸化抑制。还观察到 c-MET 下游的 ERK 和 AKT 信号传导受到持续抑制，表明该药物有可能每天递送一次或两次，并保持足够的血浆浓度以改变信号传导。
关于c-Met的抑制剂来降低细胞增殖的能力的结果出现参差不齐，一些作者发现减少的增殖体内和在体外，和其他人发现没有改变。我们的初步分析表明，添加卡马替尼（INC280）可抑制由 HGF 刺激引起的任何（适度但不显着的）增殖增加。我们还显示单独添加 INC280 对增殖没有影响，考虑到我们的细胞系表达的磷酸化 c-MET 水平低，这并不奇怪。Sawada 及其同事假设 c-MET 参与腹膜粘附和传播，但不参与肿瘤生长。HGF 和 c-MET 的激活以前曾与赋予卵巢癌细胞对细胞凋亡和失巢凋亡的抵抗力有关。然而，在我们的初步研究中，在 HGF 或 HGF + INC280 存在的情况下，粘附细胞的数量以及附着或分离细胞中的 PARP 裂解均未见变化（数据未显示），因此 INC280 对细胞凋亡的影响未定。然而，在描述卡马替尼（INC280）的原始论文中，Liu等人表明 INC280 分别在肺癌和胃癌细胞系 H441 和 SNU-5 中诱导细胞凋亡，表明需要进一步研究。
我们已经提供了与c-MET抑制剂卡马替尼（INC280）的潜在效力的证据来抑制许多由卵巢癌细胞表现出转移性行为在体外和离体.然而，不是使用“一刀切”的方法，我们首先建议使用生物标志物，例如腹水中的高 HGF 浓度或肿瘤样本中的高 c-MET/磷酸化 c-MET，用于选择患者进行治疗分子 c-MET 抑制剂。此外，包括卡马替尼（INC280）在内的小分子 c-MET 抑制剂应在卵巢癌减瘤手术模型中与现有疗法联合进行测试，以解决它们在防止腹水中残留的细胞存活、粘附和迁移方面的作用，并可能防止微转移的生长。微信扫描下方二维码了解更多：
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