卡马替尼(Capmatinib)在所有研究剂量中均具有可控的安全性

　　卡马替尼（Capmatinib）是一种口服的、ATP 竞争性的、高效的 1b 型 MET 抑制剂。在此，我们报告了卡马替尼在晚期 MET 阳性实体瘤患者中的 1 期剂量递增结果和在晚期非肺肿瘤中的剂量扩展。Capmatinib 耐受性良好，在所有研究剂量中均具有可控的安全性。剂量限制性毒性 (DLT) 发生在 200 mg 每日两次 (bid)、250 mg bid 和 450 mg bid 胶囊中；然而，没有报告 600 mg 每天两次（胶囊）的 DLT。400 mg bid 的 Capmatinib 片剂具有与 600 mg bid 胶囊相当的耐受性和暴露量。未达到最大耐受剂量；推荐的第 2 阶段剂量为 400 mg bid 片剂/600 mg bid 胶囊；在此剂量下，C谷>EC90（动物模型中 c-MET 磷酸化的 90% 抑制）有望实现并保持。在剂量扩大患者中（N = 38），所有队列的最佳总体反应是疾病稳定（胃癌 22%，肝细胞癌 46%，其他适应症 28%）；另外两名基因拷贝数 (GCN) ≥ 6 的适应症患者实现了显着的肿瘤减少。在从一名晚期结直肠癌患者获得的配对活组织检查中，卡马替尼 450 mg bid 胶囊后显示近乎完全的免疫组织化学测定的磷酸化 MET 抑制（H 评分 = 2）。扩展队列中高水平METGCN（GCN ≥6）和 MET 过表达（免疫组织化学 3+）肿瘤的发生率分别为 8% 和 13%；没有遇见观察到突变。因此，卡马替尼的推荐 2 期剂量 (RP2D) 为 600 毫克每天两次胶囊/400 毫克每天两次片剂。Capmatinib 耐受性良好，在 RP2D 中显示出抗肿瘤活性和可接受的安全性。

　　卡马替尼（Capmatinib）耐受性良好，在所有研究剂量中均具有可控的安全性。仅报告了三种 DLT，每种剂量为 200 mg bid、250 mg bid 和 450 mg bid。在 600 mg bid 胶囊剂量水平未观察到 DLT。根据用于指导剂量递增的 BLRM，在剂量递增阶段，对于 600-mg 每日两次剂量水平，过度毒性的后验概率为 20.1%。发现卡马替尼（Capmatinib）暴露随剂量增加至 600 mg 两次剂量水平。

　　在剂量递增部分，用 450 mg 每天两次（胶囊）剂量水平治疗的两名患者（结肠癌和 HCC）观察到肿瘤缩小。在该结直肠癌患者中，在 450 mg 每天两次胶囊剂量水平下观察到接近完全的 PD 效应（定义为 p-MET 抑制）。未达到 MTD。因此，基于对 BLRM 模型估计的 MTD 以及安全性、PK 和 PD 结果的总体评估以及初步临床疗效数据的考虑，最初确定 RP2D 为 600 mg 两次，在胶囊制剂中。

　　为了提高患者的依从性，减少药丸负担，引入了一种片剂配方，因为 600 mg 每天两次的剂量方案必须服用 12 粒胶囊。在健康受试者中评估了 INC280 片剂相对于胶囊制剂的相对生物利用度，并在本研究中进一步评估了 400 mg 每天两次的片剂安全性队列。经评估的 400 mg bid 剂量的片剂制剂耐受性良好，没有报告 DLT，具有可比的有利安全性，以及可比的平均剂量为 600 mg bid 的胶囊制剂暴露量。因此，RP2D 被确定为片剂配方中的 400 mg bid。一些扩展部分的患者在可用时立即从胶囊制剂转换为片剂。

　　总体而言，卡马替尼（Capmatinib）在 RP2D（600 mg bid 胶囊和 400 mg bid 片剂）下的耐受性良好。怀疑与研究药物相关的最常见 AE 大多为 1 级或 2 级。

　　在升级和选定的扩展队列中，只有有限数量的患者被确定患有具有高水平MET基因拷贝增益或高MET过表达或MET突变的肿瘤。尽管在 26% 的升级患者和 32% 的扩展患者（胃癌队列中 22% 的患者、HCC 队列中 46% 的患者和 28%其他晚期实体瘤类型），其中一些患者实现了显着的肿瘤缩小和持续稳定的疾病；值得注意的是，另外两名 GCN ≥ 6 的实体瘤患者实现了显着的肿瘤缩小。这些结果与日本晚期实体瘤患者使用卡马替尼（Capmatinib）观察到的结果相似，其中最佳总体反应是疾病稳定（18.2% 的患者报告）。BOI-9016M 是一种新型 c-MET 抑制剂，在中国晚期实体瘤患者中显示出活性，20 名患者中有 1 名（5%）部分缓解，10 名（50%）患者病情稳定。其他 MET 抑制剂的结果已在分子选择的非小细胞肺癌患者中报告。克唑替尼是一种多激酶 (ALK/ROS1/MET) 抑制剂，在MET外显子 14 突变的 NSCLC患者中显示出具有临床意义的抗肿瘤活性，ORR 为 32%（65 名患者中的 21 名；95% CI：21-45）并且在具有高 MET 扩增（MET/CEP7 ≥4）状态的患者中，ORR 为 40%（20 名患者中的 8 名；95% CI：19.1-63.9）。Tepotinib 是一种选择性 MET 抑制剂，研究人员在患有MET 外显子 14 跳跃突变的晚期 NSCLC 患者中显示出活性，ORR 为 57.5%（40 名患者中的 23 名；95% CI：40.9-73.0）。

　　总体而言，在本研究中，MET 状态的次优分子选择可能导致在胃癌、HCC 和其他实体瘤患者的升级和扩展队列中观察到的疗效有限。

　　在晚期 MET 依赖性 NSCLC 患者中使用卡马替尼（Capmatinib）在 RP2D 中进行的研究扩展部分的结果，包括以更严格指定的 MET 失调生物标志物标准入组的一部分患者，单独报告（Schuler M 等人；已提交手稿） .此外，另一项正在进行的卡马替尼2 期研究 (NCT02414139)正在前瞻性地探索晚期 NSCLC 中 MET 失调的不同机制（包括 MET 扩增和 METΔex14 突变）的预测价值。

　　总之，卡马替尼的 RP2D 为 600 mg bid 胶囊或 400 mg bid 片剂。片剂配方现在用于所有卡马替尼研究。卡马替尼（Capmatinib）耐受性良好，在 R2PD 中显示出抗肿瘤活性和可接受的安全性。微信扫描下方二维码了解更多：