药物暴露与易瑞沙/吉非替尼反应之间的关系

　　易瑞沙/吉非替尼是携带 EGFR 敏感突变的 NSCLC 患者的基本药物。批准的剂量 250mg/天是基于有限的临床试验，本研究旨在探讨药物暴露与吉非替尼反应之间的关系。通过 LC-MS/MS 确定 87 名携带 EGFR 敏感突变的 NSCLC 患者的C谷值。C谷的中位数为 173.9 ng/ml (P25–P75, 130.5–231.2 ng/ml)，截止值 200 ng/ml 由 X-Tile 确定。C谷 < 200 ng/ml 和 C谷 ≥ 200 ng/ml 组之间的 PFS没有显着差异（17.3 VS 14.8 个月；p = 0.258）。C槽与皮疹、腹泻和肝毒性没有显着相关性。非吸烟者比吸烟者享有更长的 PFS（18.7 VS 9.3 个月；p = 0.025）。结果显示，对于EGFR敏感突变的NSCLC患者，低谷浓度组的PFS并不劣于高谷浓度组，减量是上述患者调整给药方案的合理建议。需要更多的临床试验来探索吉非替尼的精确剂量计划。

　　易瑞沙/吉非替尼是 EGFR 敏感突变 NSCLC 患者的标准疗法，然而，很少进行临床试验来讨论吉非替尼暴露与药物作用之间的关联。到目前为止，批准的 250 mg/天剂量是否是 EGFR 敏感突变患者的合理剂量方案仍然存在争议。我们进行了这项回顾性研究，以评估药代动力学因素对EGFR敏感突变NSCLC患者的吉非替尼药效和药物不良反应的影响。我们的结果表明，对于EGFR敏感突变的患者，使用吉非替尼250 mg/day后，C谷 <200 ng/ml组的无进展生存期并不劣于较高谷浓度（C谷  浓度≥ 200 ng/ml) 组。同时，谷浓度与皮疹、腹泻和肝毒性等不良反应没有显着相关性。此外，非吸烟者享有更好的无进展生存期。据我们所知，这项研究提供了第一个证据，表明患者间药代动力学变异不是 EGFR 敏感突变患者吉非替尼反应变异的主要原因。

　　分子靶向抗癌药物的特征之一，在疗效和安全性方面的剂量和反应并不紧密相关。关于吉非替尼，在晚期肺癌易瑞沙剂量评估（IDEAL-1 和 –2）试验中，250 毫克/天的反应率与 500 毫克/天的反应率相当，而且副作用更轻。NEJ002研究结果相似，减量组的无进展生存期和总生存期趋向于更好，或至少与标准剂量组相似。我们的结果进一步证实了这一现象。最近，一项关注 BSA 与 PFS 关系的回顾性研究表明，对于携带 EGFR 突变的患者，BSA 较高（≥1.5 m2）患者的中位 PFS显着低于 BSA 较低（< 1.5 m2)（10.4 VS 18.0 个月；p = 0.019，对数秩检验）。作者假设血液浓度与 BSA 呈负相关，然后影响吉非替尼的反应。然而，这一假设尚未在我们的研究中得到证实。在我们的研究中，BSA 和谷浓度没有显着相关性。

　　此外，临床前和临床研究表明，易瑞沙/吉非替尼在肿瘤和皮肤中的浓度远高于异种移植小鼠和患者的血浆浓度，表明吉非替尼的潜在组织浓度。在本研究中，谷浓度范围为 34.0 ng/mL 至 503.0 ng/mL。根据文献，肿瘤浓度与血浆浓度的比率范围为 1.12~250 比 1（中位数为 40 比 1），这表明存在巨大的个体差异。豪拉 EB等。据报道，在手术肿瘤中检测到的最低肿瘤浓度为 3.638 μM，这远高于吉非替尼在具有 EGFR 敏感突变的细胞系中生长的 IC50（H3255 细胞系的吉非替尼 IC50 = 0.04 μM）。与 IDEAL1 和 IDEAL2 临床试验的结果一致，我们的研究进一步证明，对于 EGFR 敏感突变的患者，一旦达到足以阻断酪氨酸激酶的血浆水平，额外的血浆浓度升高不太可能改善反应。

　　我们的研究表明，对于 EGFR 敏感突变的患者，非吸烟者享有更长的 PFS。这是从几个随机试验结果一致。全基因组测序分析表明，与从不吸烟的肺癌患者（每 Mb 突变：中位数 0.6，范围 0.6–0.9) 。根据吸烟史，突变频率的差异和独特的突变组可能导致预测和/或预后意义的潜在差异。未来对吸烟史预测差异的研究可能会导致当前靶向治疗的优化，关于吸烟相关肺癌爆发的详细机制研究对癌症治疗具有重要价值。

　　总之，我们的回顾性分析表明，在标准剂量的易瑞沙/吉非替尼下，对于 EGFR 敏感突变的 NSCLC 患者，较低的谷浓度患者可能在临床上等同于较高的谷浓度患者。在EGFR突变的NSCLC患者中，在250mg/天的剂量下，吉非替尼PKs与其临床结果没有密切相关。因此，减少剂量是调整剂量计划的合理建议。有必要进行前瞻性临床试验，以澄清和探索 EGFR 敏感突变患者的精确剂量计划。同时，非吸烟者在这一特定的 NSCLC 患者组中享有更好的无进展生存期。微信扫描下方二维码了解更多：