奥希替尼(osimertinib)的快速颅内反应

　　大多数携带表皮生长因子受体 (EGFR) 激活突变的非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者在不同时期的治疗后最终对第一种 EGFR-酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 治疗产生耐药性。值得注意的是，这些患者中约有三分之一会发生脑转移，这会降低他们的生活质量和生存率。全身化疗对获得 EGFR-TKI 耐药后脑转移的影响有限，迄今为止，全脑放疗可能对神经认知功能造成有害影响，已成为治疗特别是有症状的脑转移的唯一既定治疗选择.奥希替尼（osimertinib）是第三代口服、强效、不可逆的 EGFR-TKI。它可以以高亲和力与 EGFR 结合，即使除了致敏突变外，还存在EGFRT790M突变。其对携带 T790M 突变的 NSCLC 患者的临床疗效已经显示；然而，奥希替尼治疗脑转移的证据还没有得到很好的记录，尤其是在适当的治疗时机和反应评估方面。

　　我们经历了 2 名具有EGFRT790M 突变的NSCLC 患者；一名患有有症状的多发性脑转移的 67 岁女性接受奥希替尼作为七线化疗，一名 76 岁的无症状单发脑转移男性接受奥希替尼作为五线化疗。

　　结果：

　　这些患者在未接受放射治疗的 2 周内对奥希替尼表现出很好的反应。

　　这是首个揭示脑转移瘤在 2 周内对奥希替尼（osimertinib）的快速反应的报告。这些病例表明，预先给予奥希替尼可能有助于患者推迟或避免辐射暴露。此外，快速重新评估奥希替尼对脑转移的影响可以防止患者太晚接受必要的放疗。

　　奥希替尼（osimertinib）是第三代口服、强效、不可逆的 EGFR-TKI。即使在 EGFR-TKI 致敏突变之外还存在 T790M 突变时，它也能以高亲和力与 EGFR 结合，并且已经显示出临床疗效。然而，除了少数临床前研究外，奥希替尼对中枢神经系统 (CNS) 转移的影响尚未在临床情况下得到很好的记录。此外，响应评估的时间表仍然存在争议。

　　我们经历了 2 名 NSCLC 患者，除了常见的激活突变外，还携带EGFRT790M 突变，他们的脑转移在 2 周内对奥希替尼治疗表现出很大的反应。尽管 Ricciuti 及其同事报告了 2 例脑转移对奥希替尼治疗有显着反应的患者，这是有史以来第一个揭示脑转移对奥希替尼在 2 周内快速反应的报告。

　　多发脑转移在第一个病例中是有症状的，首先考虑了 WBRT。然而，不仅在大脑中，而且在全身骨骼中，疾病进展很快，并且通过施用皮质类固醇和渗透性利尿剂可以控制脑转移的症状。我们最终决定，新的奥希替尼全身治疗应优先于 WBRT，并在 2 周内成功控制了脑转移。

　　在获得对先前 EGFR-TKI 治疗的耐药性后，包括奥希替尼（osimertinib）在内的化疗对脑转移的证据不足。尽管有一些报告显示通过 EGFR-TKIs 剂量递增的有效性EGFR-TKIs 的脉冲给药，并将吉非替尼转换为厄洛替尼。在 AURA II 期扩展队列 和 AURA2 II 期研究中，411 名患者中共有 162 名 (39%) 在入组时出现无症状、稳定的脑转移。脑转移患者对奥希替尼的客观缓解率为 56%（88/158；95%CI 48, 64），与无脑转移患者的 64%（154/239；95%CI 58, 71）相当。因此，奥希替尼在治疗携带EGFRT790M突变的脑转移的NSCLC患者时可能足够有效。

　　克服血脑屏障 (BBB) 是对 CNS 转移有足够药物疗效的关键，尽管实质脑转移可能会导致 BBB 中断并增加药物对大脑的渗透。在一些临床前模型中，奥希替尼（osimertinib）被认为具有治疗 CNS 转移的潜力。Ballard 及其同事报告说，奥希替尼表现出良好的 Kpuu，比其他可用的 EGFR-TKI 大 0.39 的脑值；Kpuu，大脑作为 BBB 渗透性的良好预测指标，其值大于 0.3 表明 BBB 的良好扩散。

　　与实质脑转移相比，软脑膜转移似乎具有不同的临床过程和肿瘤生物学。软脑膜转移是特别危及生命的中枢神经系统并发症，对脑脊液具有高渗透性的EGFR-TKI是必不可少的。通过更新正在进行的名为 BLOOM 的NSCLC 软脑膜转移患者的 I 期研究，预计奥希替尼通过克服 BBB 具有足够的疗效。

　　在获得 EGFR-TKI 耐药性后，WBRT 一直是有症状的多发性脑转移的唯一选择。但是，我们应该考虑放疗的潜在有害影响，尤其是WBRT。评估接受 WBRT 治疗的患者的神经认知功能损害是困难的，因为应考虑许多变量，包括由转移本身引起的功能障碍。尽管如此，一些研究以合理的证据支持了这些担忧，并且推迟放疗以支持奥希替尼可能是一个有价值的选择。

　　尽管已知在某些情况下几天内即可观察到对 EGFR-TKI 的显着反应，但反应评估的时间表仍存在争议。Chang 及其同事报告称，对 EGFR-TKI 治疗取得部分反应的患者中有很大比例 (21/29；72.4%) 在 2 周内表现出早期放射学反应。此外，我们报道了在开始吉非替尼治疗后第 2 天通过正电子发射断层扫描使用F-氟脱氧葡萄糖摄取的评估有助于在早期预测 EGFR-TKI 治疗的未来临床结果，尽管正电子发射断层扫描通常不适合评估脑转移。

　　奥希替尼（osimertinib）是目前唯一批准用于携带EGFRT790M 突变的NSCLC 患者的 EGFR-TKI。中位治疗 9.6 个月后，患者对奥希替尼治疗产生耐药性。所述的EGFRC797S突变已经报道作为主要机制。

　　对于诊断时没有脑转移的患者，最好不要发生脑转移。没有临床证据支持奥希替尼与第一代和第二代 EGFR-TKI 相比在延迟或预防脑转移方面更有效。一项 III 期研究 FLAURA正在进行比较奥希替尼与第一代 EGFR-TKI 作为具有EGFR激活突变的NSCLC 患者的一线治疗。与第一代 EGFR-TKI 相比，这项研究可以揭示奥希替尼是否会推迟或预防脑转移引起的疾病进展。

　　综上所述，在EGFRT790M突变NSCLC脑转移治疗策略上，奥希替尼（osimertinib）可优先于放疗，治疗效果评估可在2周内进行。需要进一步的研究来回答这些临床问题。微信扫描下方二维码了解更多：