第一代和第二代表皮生长因子受体 (EGFR) 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 是具有敏感EGFR突变（即外显子 19）的转移性非小细胞肺癌 (NSCLC) 的循证一线治疗缺失或 L858R）。然而，对 EGFR TKI 单药治疗的获得性耐药总是在一年的中位时间范围内发生。常见的生物抗性形式是通过选择携带EGFRT790M 突变的肿瘤克隆，出现在 > 50% 的重复活检中。EGFR的存在T790M 突变使吉非替尼、厄洛替尼和阿法替尼的抑制活性无效。通过探索一系列与 EGFR 的氨基酸残基 C797 结合并优先抑制 EGFR 突变形式而不是野生型受体的共价嘧啶 EGFR 抑制剂，已经鉴定出一类新的第三代 EGFR TKI。我们回顾临床的快速发展和第三代EGFR TKI 奥希替尼（osimertinib）用于治疗非小细胞肺癌与的批准EGFR-T790M。
奥希替尼（osimertinib）已被证明在体外和小鼠模型中具有显着的抗EGFRL858R 或外显子 19 缺失和复合EGFRL858R+T790M 或外显子 19 缺失+T790M 肿瘤的活性，同时对野生型 EGFR 的活性显着降低。基于有希望的临床前数据，启动了 I 期 AURA 试验，以评估奥希替尼在局部晚期或转移性EGFR突变 NSCLC患者中的安全性和有效性，这些患者在接受首次或第二代 EGFR TKI 。该研究共包括来自日本、韩国、台湾、法国、西班牙、德国、澳大利亚、英国和美国的 33 个地点的 253 名患者
该研究包括两个队列。剂量递增队列包括 31 名患者，剂量扩展队列包括 222 名接受奥希替尼治疗的患者，奥希替尼的剂量范围为每天 20 毫克至 240 毫克。奥希替尼显示出有希望的疗效，ORR 为 51%。在评估疾病反应的 239 名患者中，1 名患者表现出完全反应，122 名 (51%) 出现部分反应，78 名 (33%) 病情稳定，34 名 (14%) 出现疾病进展，4 名 (2%) 可以不予评估。亚洲和非亚洲患者的 ORR 相似（50% 对 54%）。在检查的每个剂量水平下，反应率也相似。根据所有奥希替尼剂量水平的反应率相似的数据以及 160 毫克和 240 毫克每日剂量的毒性增加，未来研究采用每日 80 毫克的剂量，
奥希替尼（osimertinib）在肿瘤携带EGFRT790M 突变的患者中表现出改善的疗效。在申办者集中检测并评估疾病反应的 127 名确诊为EGFRT790M 的患者中，ORR 为 61%。中心检测中未检测到EGFRT790M 突变的患者的 ORR 仅为 21%。总体而言，中位 PFS 为 8.2 个月。EGFRT790M 突变阳性肿瘤患者的中位 PFS 为 9.6 个月，而没有突变的患者的中位 PFS 为 2.8 个月。
II期研究
来自 AURA 试验的 II 期扩展队列和 II 期 AURA2 试验的额外疗效数据在 2015 年世界肺癌大会上公布，并显示出类似的有希望的结果。AURA 试验扩展显示，接受过治疗的EGFRT790M 突变患者（n=201）每天服用 80 毫克奥希替尼的 ORR 为 61% 。尚未达到中位反应持续时间和中位 PFS。同样，AURA2 试验发现，先前接受第一代或第二代 EGFR TKI 治疗的EGFRT790M 突变阳性肿瘤患者（n=210）的 ORR 为 71%，疾病控制率（即完全缓解、部分缓解） ，或稳定疾病）当用奥希替尼治疗时为 92%。据报道，中位 PFS 为 8.6 个月，中位缓解持续时间为 7.8 个月。将奥希替尼在 I 期和 II 期试验中的疗效数据与罗西替尼的疗效数据进行比较。根据 RECIST v1.1 的 ORR，在 FDA 提交的 osimertinib 提交包中进行了盲法独立中央审查评估，显示 AURA 的 ORR 为 57%，AURA2 的 ORR 为 61%，这构成了美国 FDA 疗效批准的基础药物。
在 I 期 AURA 试验中，奥希替尼（osimertinib）的耐受性相对较好。在 28 天的评估期内，在每天 20 毫克至 240 毫克的任何剂量水平下均未观察到剂量限制性毒性。在试验的 253 名患者的联合队列中，最常见的不良事件包括腹泻 (47%)、皮疹 (40%)、恶心 (22%) 和食欲下降 (21%)。腹泻和皮疹随着奥希替尼剂量的增加而增加。然而，总体而言，与其他批准的 EGFR TKI 的历史数据和临床经验相比，奥希替尼与较少的皮肤和胃肠道毒性相关。任何 3 级或更高级别的不良事件发生在 32% 的患者中，尽管只有 13% 的患者经历了被认为与药物相关的 3 级或更高级别的不良事件。22% 的患者出现严重不良事件，6% 的患者经历了被认为与药物相关的严重不良事件。不良事件促使 7% 的患者减药，6% 的患者停药。亚洲和非亚洲患者的不良事件频率和严重程度相似。
II 期 AURA 扩展研究和 AURA2 试验在不良事件方面显示了相似的结果。腹泻和皮疹是最常见的不良事件。在 AURA 扩展研究中，21% 的患者和 AURA2 中的 18% 患者出现了 3 级或更高级别的不良事件。在 AURA 扩展中 5 名 (2.5%) 患者和 AURA2 中 4 名 (1.9%) 患者报告了间质性肺病。两项试验各有一例致死性间质性肺病，研究者认为可能与奥希替尼有因果关系。在这两项研究中，只有 4% 的患者因不良事件而停止治疗。
奥希替尼（osimertinib）是一种共价第三代 EGFR TKI，对EGFRT790M 耐药突变和常见 EGFR 激活突变具有显着活性，在临床给药方案中对野生型EGFR活性较低。奥希替尼是一种新型化合物，其结构和药理学与其他 TKI 不同，包括其他共价第三代 EGFR TKI。奥希替尼的 I 期和 II 期研究显示 ORR 范围为 57-71%，具有良好的皮肤和胃肠道副作用。多项 III 期试验正在进行中，以评估奥希替尼作为EGFRT790M 突变 NSCLC 的二线治疗以及具有任何EGFR激活突变的NSCLC 的一线治疗。
奥希替尼（osimertinib）是第一个在美国和欧洲获批用于治疗EGFRT790M 突变的非小细胞肺癌的 EGFR TKI。微信扫描下方二维码了解更多：
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