奥希替尼9291治疗后发生大细胞神经内分泌癌转化

　　奥希替尼9291是第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，对表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂致敏突变和 T790M 耐药突变均有选择性。几乎所有最初对表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂有反应的患者随后都报告了疾病进展。已经报道了使用奥希替尼治疗的表皮生长因子受体依赖性耐药机制、旁路通路激活和组织学转化。

　　案例展示：

　　我们报告了一例 64 岁亚洲男性，患有表皮生长因子受体 T790M 阳性腺癌，在接受奥希替尼治疗后转变为表皮生长因子受体 T790M 阴性大细胞神经内分泌癌。及时的再活检揭示了一种罕见的对表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的耐药机制，随后用卡铂和依托泊苷治疗是有效的。

　　结论：

　　尽管循环肿瘤 DNA 检测的出现很有希望，但本病例报告强调了进行性表皮生长因子受体突变肿瘤再活检的重要性。

　　我们报告了一例 EGFR T790M 阳性腺癌患者在奥希替尼9291治疗后转化为 EGFR T790M 阴性 LCNEC 的病例。在腺癌和 LCNEC 中都发现了 EGFR 外显子 19 缺失。据我们所知，这是腺癌转型的第四描述LCNEC 奥希替尼9291治疗后。最近一项调查连续 73 名患者对奥希替尼9291耐药机制的研究报告仅在 4 名患者中发生小细胞肺癌 (SCLC) 转化。LCNEC 与 SCLC有几个临床特征和基因组特征，并且与腺癌转化为 SCLC 的病例类似，导致神经内分泌分化的潜在机制可能是视网膜母细胞瘤 1 (RB1) 和肿瘤蛋白 53 (TP53) 的失活。在转化前和转化后的 EGFR 突变肺腺癌中观察到 RB1 和 TP53 失活。然而，单独的 RB1 丢失不足以驱动 SCLC 转化，表明肿瘤中必须发生其他变化才能促进 SCLC 转化。在转化的 SCLC 中观察到优先 APOBEC（载脂蛋白 B mRNA 编辑酶催化多肽样）诱导的超突变，而 EGFR T790M 阳性肺腺癌具有罕见的 APOBEC 相关突变。APOBEC 突变过程可能通过基因组不稳定性诱导 SCLC 转化。

　　几个人口统计学和病理学因素与 EGFR 突变流行有关。EGFR 突变在组织学为腺癌的患者和非吸烟者中更常见。在亚洲人群中，EGFR 突变的平均发生率为 31%，腺癌患者为 47%，非吸烟者为 56%。在白人人群中，EGFR 突变的平均发生率为 7%，在腺癌患者中为 13%，在非吸烟者中为 35%。亚洲患者 EGFR 突变频率高的原因尚不清楚，全基因组关联研究可能会发现与 EGFR 靶向致癌作用特异性相关的位点。一项关于 LCNEC 顺铂-依托泊苷化疗的多中心 II 期研究表明，主要疗效终点与 SCLC 相似，研究人员已推荐铂-依托泊苷化疗治疗。2018 年，霍恩等人。据报道，与单独化疗相比，在广泛期 SCLC 的一线治疗中，在化疗中加入阿特珠单抗可显着提高总生存期和无进展生存期。这些数据表明，在一线环境中向依托泊苷-铂添加免疫检查点抑制剂可改善 LCNEC 患者的预后。然而，在我们治疗我们的患者时，由于日本国民健康保险制度的限制，在化疗中加入 atezolizumab 未被批准。

　　尽管再活检在研究 EGFR TKI 耐药机制方面具有关键作用，但并不总是可行。先前的研究报告称，再活检率约为 50%；不进行再活检的原因是肿瘤难以接近 (5%)、性能状态恶化 (4%) 和患者拒绝 (22%) 。在本研究中，再活检显示转化为 LCNEC 是对 EGFR TKI 耐药的潜在机制，随后导致我们的患者得到有效治疗。

　　总之，我们报告了一例患者，其中 EGFR T790M 阳性腺癌在奥希替尼治疗后转化为 LCNEC。疾病进展后肿瘤的再活检有助于确定奥希替尼9291耐药的机制并导致有效治疗。微信扫描下方二维码了解更多：