帕博西尼palbociclib加来曲唑不会将QTc延长至临床相关程度

　　基于3项PALOMA研究的汇总数据，本报告代表了对palbociclib联合内分泌治疗在HR+疾病（最常见的乳腺癌亚型）患者中的长期安全性的最大和最全面的分析。在这项汇总分析中，palbociclib加内分泌治疗的安全性特征与先前报道的palbociclib加来曲唑在一线转移患者（PALOMA-1和-2）和接受palbociclib加氟维司群治疗疾病的患者中的结果一致在晚期乳腺癌环境(PALOMA-3)中接受既往内分泌治疗取得进展。关于QTc延长，这已被证明与某些CDK4/6抑制剂有关，即使在被认为没有发生此类事件高风险的患者中也是如此，最近的校正QT(QTc)评估结果在PALOMA-2患者表明，在推荐的125mg/d给药方案下，palbociclib加来曲唑不会将QTc延长至临床相关程度。　　

　　血液学AE，尤其是血细胞减少症，是Palbociclib治疗中最常见的毒性之一。尽管中性粒细胞减少症是最常报告的任何级别的AE，但相对较少的患者出现发热性中性粒细胞减少症，并且与中性粒细胞减少症相关的永久治疗中断率很低。在经历3-4级中性粒细胞减少症的患者中，中性粒细胞减少症的平均严重程度保持相对稳定，并且随着时间的推移处于3-4级范围的低端，表明长期palbociclib治疗没有累积骨髓毒性。此外，本研究中中性粒细胞减少症的平均严重程度在第二个周期后略有下降，这可能是因为4级中性粒细胞减少症事件引发的剂量调整，这些事件往往在治疗早期发生。　　

　　先前的报告显示，用于管理中性粒细胞减少症或任何AE的一次或多次剂量修改（剂量减少、剂量中断或周期延迟）并未显着改变Palbociclib加内分泌治疗对PFS的治疗效果。这些观察结果与提出的palbociclib诱导的骨髓抑制的非细胞毒性机制一致，并且与化疗的作用不同。　　

　　血液学和非血液学AE的发生率在palbociclib加内分泌治疗的前六个月内达到峰值，时间上与大多数剂量调整时期（周期1和2）一致。早期识别AE对其成功管理至关重要，因为它允许持续治疗和优化治疗结果。与palbociclib加内分泌治疗相关的AE，包括最常见的毒性（即中性粒细胞减少症、感染、白细胞减少症、疲劳、恶心），通常会随着时间的推移逐渐减少。大多数患者(63%)不需要减少剂量并在治疗期间保持完整的125mg/d剂量。在长达50个月的治疗期间，AE的累积发生率随着时间的推移非常相似，与AE相关的永久停药率仍然很低，表明这些毒性得到了很好的控制。　　

　　常用的毒性管理技术是减少剂量和暂时停药。尽管血细胞减少症（尤其是中性粒细胞减少症和白细胞减少症）是剂量调整的最常见原因，但使用这些方法有效地实现了其他AE的临床管理，并且只有四种非血液学AE（疲劳、丙氨酸氨基转移酶升高、感染和疾病进展）与超过两名患者永久停止治疗。治疗医师可以使用为应对毒性而调整剂量的管理提供建议的相关资源。尽管血细胞减少症（尤其是中性粒细胞减少症和白细胞减少症）是剂量调整的最常见原因，但使用这些方法有效地实现了其他AE的临床管理，并且只有四种非血液学AE（疲劳、丙氨酸氨基转移酶升高、感染和疾病进展）与超过两名患者永久停止治疗。治疗医师可以使用为应对毒性而调整剂量的管理提供建议的相关资源。尽管血细胞减少症（尤其是中性粒细胞减少症和白细胞减少症）是剂量调整的最常见原因，但使用这些方法有效地实现了其他AE的临床管理，并且只有四种非血液学AE（疲劳、丙氨酸氨基转移酶升高、感染和疾病进展）与超过两名患者永久停止治疗。治疗医师可以使用为应对毒性而调整剂量的管理提供建议的相关资源。和疾病进展）与超过两名患者的永久性治疗中断有关。治疗医师可以使用为应对毒性而调整剂量的管理提供建议的相关资源。和疾病进展）与超过两名患者的永久性治疗中断有关。治疗医师可以使用为应对毒性而调整剂量的管理提供建议的相关资源）。　　

　　目前，没有明确的短期或长期毒性预测标志物来表明哪些患者可以更好地耐受内分泌治疗中添加CDK4/6抑制剂并从中获益更多。然而，根据PALOMA-2研究数据的单变量分析报告，亚洲种族和基线绝对中性粒细胞计数低于3.68×103/mm3是发生3-4级中性粒细胞减少症的潜在危险因素。鉴于在内分泌单一疗法可能就足够的情况下，这些信息可以促进医疗保健资源的保护，因此有必要对这一主题进行进一步研究。这些见解还可以降低辅助和晚期疾病环境中潜在高危患者出现毒性的可能性，从而最大限度地减少对日常生活质量(QoL)的影响。值得注意的是，然而，生活质量可以与palbociclib加内分泌治疗（治疗的患者维持，通过使用适当的支持性护理和剂量的修改）根据需要来管理的AEs如中性粒细胞减少，与相关的最常见AEpalbociclib。　　

　　另一种提高HR+/HER2-晚期乳腺癌患者内分泌治疗效果的治疗策略包括将雷帕霉素(mTOR)通路抑制剂依维莫司的机制靶点与依西美坦结合。BOLERO-2临床试验报告显示依维莫司加依西美坦对使用非甾体芳香酶抑制剂复发的HR+乳腺癌患者的影响，表明毒性往往在治疗开始后早期发生，需要减少剂量和与安慰剂加依西美坦组相比，停药次数更多，尽管依维莫司的AE发生率随时间降低，正如本分析中观察到的palbociclib加内分泌治疗。在BOLERO-2研究中，在中位暴露12周后接受较低强度的内分泌治疗（依西美坦）加安慰剂方案的238名患者中，最常见的任何级别AE报告为15.0%或更多，是恶心（27%)、疲劳(26%)、腹泻(16%)和关节痛(16%)。在这项汇总安全性研究的内分泌单药治疗组中，分别在25%、27%、18%和25%的患者中报告了相同的AE（任何级别），这表明与单独内分泌治疗相关的AE始终具有较低的毒性并且它们的安全状况在长达三年的时间内不会随着时间的推移而改变。　　

　　目前，大多数与CDK4/6抑制剂相关的安全性数据在女性HR+/HER2-晚期乳腺癌的内分泌治疗期间同时获得，代表了在相对较短的随访期后的评估。在PALOMA-1研究（2016年12月30日，数据截止）中，任何CDK4/6抑制剂在乳腺癌环境中的最长安全随访时间为五年，palbociclib加来曲唑与总生存期相结合。尽管这些数据用于评估连续五年每年的累积发病率，以揭示没有新的安全问题，但作为一项研究，它仅包括83名患者，尽管信息量很大，但必须在这种情况下进行查看。这项汇总分析评估了872名接受palbociclib加内分泌治疗的患者在长达50个月的随访后的三个III期临床试验中报告的AE，代表了CDK4/6抑制剂用于晚期乳腺癌的最全面的安全性报告时间。　　

　　这些安全发现的普遍性可能存在一些限制。在这项汇总分析中，黑人在任一组的研究人群中所占的比例为2.5%或更少；在palbociclib治疗组和仅内分泌治疗组中，亚洲患者分别占女性的16.6%和13.6%。此外，患有某些合并症或服用某些伴随药物的患者被排除在参与构成我们分析基础的临床试验之外；因此，我们的分析结果可能不适用于那些被排除在这些试验之外的患者。　　

　　根据这些长期安全性分析，没有证据表明长期使用palbociclib联合内分泌治疗治疗HR+/HER2-ABC会导致特定的累积或延迟毒性，支持在正在进行的研究中使用帕博西尼palbociclib加内分泌治疗在早期乳腺癌中作为辅助治疗的效用。详情请扫码咨询：