艾曲波帕(eltrombopag)如何在SAA中发挥作用

　　在 SAA 中使用艾曲波帕（eltrombopag）的最初目标是刺激残留的干细胞增殖并改善造血和血细胞计数。最初，考虑到频繁的血小板输注（每周一次或两次）往往对持续性血细胞减少症和影响生活质量的患者产生更多限制，因此寻求血小板反应。在探索性实验中，多系血细胞计数恢复、骨髓细胞结构增加和 CD34+ 骨髓细胞增加确实表明这种效应正在发生。非常高的内源性 Tpo 水平似乎并没有阻碍患者的恢复能力，这与在其他骨髓衰竭环境中观察到的情况不同，例如在骨髓增生异常综合征中，当内源性促红细胞生成素水平 >200 至 500 mU 时，外源性促红细胞生成素治疗在很大程度上无效/毫升。因此，艾曲波帕的其他作用可能在 SAA 中发挥作用，促进其活性。

　　自从批准用于免疫性血小板减少性紫癜 (ITP) 和后来的 SAA 以来，据报道艾曲波帕（eltrombopag）具有重要的免疫调节特性，这可能有助于其在免疫介导的血细胞减少症中产生积极的净效应。在 SAA 中，存在重要的免疫失调，包括缺乏调节性 T 细胞；促炎细胞因子和相关蛋白（TH1 和 TH17）的表达增加；白细胞介素-2、干扰素-γ和肿瘤坏死因子-α（TNFα）分泌增加；和扩增寡克隆 CD8+ 细胞毒性 T 细胞等。艾曲波帕可以通过增加调节性 T 细胞和 B 细胞、分泌转化生长因子-β、损害树突细胞分化和减少干扰素释放来促进更耐受的环境，从而直接或间接解决其中的一些异常。 γ 和 TNFα。这些影响主要在免疫性血小板减少症中描述，尽管在 SAA 中也发生类似的作用是合理的。此外，血小板本身可能具有免疫调节特性，有助于再生障碍性贫血 (AA) 的免疫控制和整体血细胞计数恢复。显然，Alvarado 等人最近提出了一种新机制，表明艾曲波帕可以逃避干扰素-γ 对 HSC 和 c-MPL 下游信号的抑制作用以达到刺激作用。相比之下，在相同的实验设计中，干扰素-γ 通过 c-MPL 和随后的靶细胞激活形成异二聚体阻碍信号传导来抑制天然 Tpo。这一观察结果的完整报告预计将提供对这些机制的更多见解。此外，艾曲波帕在其结构中具有螯合剂骨架，可动员细胞内铁，从而减少总铁负荷。儿科 ITP 和 AA 的报告显示，随着艾曲波帕的持续使用，铁蛋白水平逐渐下降。尽管有报道表明铁螯合剂在改善 AA 中的血细胞减少症方面具有益处，但其直接益处尚未确定。尽管如此，减少多输血患者的全身铁负荷是可取的，以避免长期的终末器官并发症，并可能有助于骨髓恢复。因此，艾曲波帕改善 AA 患者骨髓功能的机制可能是多因素的，它们仍在阐明中。当然，这些机制也可能有益于其他形式的骨髓衰竭综合征、骨髓增生异常综合征、干细胞移植后、与炎症和感染性疾病相关的血细胞减少症以及化疗引起的血小板减少症等。事实上，一些报告和临床协议正在开发中，探索这种可能性。在 AA 中，研究正在探索以不同剂量单独或与不同免疫抑制剂联合使用艾曲波帕和罗米普司亭治疗不同形式的骨髓衰竭。尽管 SAA 中的数据更为有限，但每周更高剂量 (10 μg/kg) 的 romiplostim 似乎有效，目前正在研究更高剂量。

　　对于所有含艾曲波帕（eltrombopag）的方案（前期和难治性环境），持续随访将提供安全性和有效性数据，并确定复发和克隆进化的长期风险。迄今为止，“真实世界”数据证实了 SAA 早期临床试验中报告的结果。从这些观察中也可以得出一些实际的考虑。例如，艾曲波帕被开发为难治性 SAA 中的单一药物；然而，它与 CsA 的结合在“现实世界”中很常见。鉴于迄今为止报道的这种组合的良好耐受性，使用这种组合并期望互补甚至协同作用机制是合理的。然而，尚未确定艾曲波帕联合 CsA 与单独艾曲波帕在难治性环境中的益处。在东亚患者中，鉴于已知的群体药代动力学，艾曲波帕应以较低剂量（75-100 mg）给药。然而，最近的一些报告提出，东亚人可以耐受更高的剂量（高达 300 毫克）并且有效，需要额外的研究来证实。应监测所有患者的肝酶，并应根据已公布的方案调整剂量。轻度至中度间接胆红素升高很常见，通常对患者没有影响。

　　艾曲波帕（eltrombopag）代表了 AA 医疗器械的重要补充，几十年来，该药物缺乏新疗法的批准。艾曲波帕目前被批准作为对初始免疫抑制反应不足的患者的单一药物。鉴于该方案的总体和完全反应率高，预计美国将获得监管部门批准与马 ATG/CsA 组合。艾曲波帕的免疫和非免疫特性可能与免疫抑制疗法的免疫和非免疫特性互补或协同作用，当与 SAA 联合给药时，有助于血细胞计数更快、更稳健的恢复。因此，结合不同作用模式的疗法在改善造血方面被证明对 SAA 有益。添加雄激素和可能，将其他生长因子（G-CSF 和促红细胞生成素）加入 3 种药物方案可能会进一步改善骨髓功能和血细胞计数恢复，这些可能性可能会在临床研究方案中进行研究。未来几年，将从这些试验中获得更多信息，真实的证据（在未经选择的患者中）将进一步巩固 Tpo 受体激动剂在骨髓衰竭综合征和其他血细胞减少症中的作用。微信扫描下方二维码了解更多：