米哚妥林(Midostaurin)是阻止肥大细胞扩张和激活的灵丹妙药

　　系统性肥大细胞增多症 (SM) 患者的临床相关特征包括病变皮肤的美容负担、介质相关症状以及晚期 SM 中肥大细胞 (MC) 浸润导致的器官损伤。无论 SM 变体如何，皮肤和其他器官中肿瘤性 MC 的扩张都是由 KIT 的突变形式触发的，最普遍的是 D816V。在这些患者中，MC 激活并随后释放化学介质通常是由 IgE 依赖性机制引起的。米哚妥林（Midostaurin），也称为 PKC412，阻断野生型 KIT 和 KIT D816V 的激酶活性，抵消肿瘤性 MC 的 KIT 依赖性生长，并抑制 IgE 依赖性介质分泌。基于这种活性特征，该药物已用于治疗晚期 SM 患者。的确，在最近的一项针对晚期 SM 患者的多中心 II 期试验中，该药物取得了令人鼓舞的结果，总体反应率为 60%，并显着降低了各器官中肿瘤性 MC 的负担。此外，与历史对照相比，米哚妥林（Midostaurin）改善了晚期 SM 患者的总生存期和无复发生存期。此外，发现米哚妥林（Midostaurin）可改善介质相关症状和生活质量，这表明该药物也可能适用于患有对常规疗法有抵抗力的介质相关症状或患有 MC 激活综合征的惰性 SM 患者。

　　系统性肥大细胞增多症 (SM) 是一种造血系统肿瘤，其特征是肿瘤性肥大细胞 (MC) 在一个或多个内脏器官系统中扩张和积聚，包括骨髓 (BM)、肝脏、脾脏和胃肠 (GI) 道。基于器官受累和临床过程，SM基本上可以分为无痛，阴燃和晚期疾病变体。惰性 SM (ISM) 患者可能会出现与介质相关的症状、骨病和/或疾病的美容后果。否则，ISM 患者预后良好，预期寿命正常或接近正常。相反，晚期患者SM，包括积极的SM（ASM），SM与相关联的血液肿瘤（AHN），和MC白血病（MCL）与存活率降低。在这些患者中，肿瘤MC的在BM，肝脏中的“恶性”扩张，以及器官损伤。此外，在晚期 SM 中，肿瘤性 MC 通常对一种或多种细胞减灭剂耐药，包括干扰素-α (IFN-A) 和克拉屈滨 (2CdA)。这些患者是异基因造血干细胞移植 (SCT)的候选人。对于那些不符合 SCT 条件或拒绝这种治疗的患者，通常建议使用研究药物。

　　在所有晚期患者SM的80％以上，所述KIT突变D816V或其它变换KIT突变是在肿瘤细胞中检测。这些突变导致 KIT 的配体非依赖性激活，并有助于 SM 中 MC 的分化和扩增。因此，已经建议对晚期 SM 患者使用干扰 KIT D816V 酪氨酸激酶 (TK) 活性的药物。然而，值得注意的是，KIT的 D816V 突变赋予对包括伊马替尼在内的几种 KIT 激酶抑制剂的抗性。

　　米哚妥林（Midostaurin）最初是作为蛋白激酶 C (PKC) 靶向药物开发的。然而，人们很快发现，midostaurin 对血液学相关的许多其他致癌激酶具有很强的抑制作用。在随后的研究中，发现midostaurin 不仅可以抑制野生型 (wt) KIT 的激酶活性，还可以抑制受体的突变形式，包括 D816V。此外，发现midostaurin 可抑制表现出KITD816V的肿瘤性MC 的生长。此外，发现midostaurin 可阻断人MC 和嗜碱性粒细胞中IgE 依赖性介质的释放。基于这些观察结果和第一批试点病例，临床试验旨在探索米哚妥林（Midostaurin）对晚期 SM 患者的抗肿瘤作用。现在可以获得第一批临床试验的结果，并且确实表明大多数晚期 SM 患者对这种药物的治疗有反应。

　　早期的临床前研究表明，米哚妥林（Midostaurin）抑制 Ba/F3 细胞的增殖，这些细胞被设计为表达 wtKIT或KITD816V 。此外，米哚妥林（Midostaurin）抑制了表达KITV560G 突变（但不是 KIT D816V）的人 MCL 衍生细胞系 HMC-1.1和同时表达KITV560G 和KITD816V 的HMC-1.2的生长和存活。在两种细胞系中，使用midostaurin获得了相关且可比较的IC50 值（50-250 nM）。在最近建立的人类 MC 系 ROSA 中应用该药物时也看到了类似的效果KIT WT和 ROSAKIT D816V。在这两种细胞系中，midostaurin 在亚微摩尔浓度下发挥生长抑制作用。此外，在晚期 SM 患者的原发性肿瘤性 MC 中，发现midostaurin 可诱导细胞凋亡和生长停滞。

　　当与一些靶向药物，包括其它KIT抑制剂，克拉屈滨（2CdA），BCL-2家族拮抗剂或BRD4 抑制剂组合米哚妥林（Midostaurin）也产生在HMC-1细胞的协同生长抑制作用。在大多数研究中，协同效应可以通过这些药物表现出的不同靶点相互作用来解释。例如，药物组合'midostaurin + dasatinib'的协同作用解释为dasatinib对BTK和LYN的抑制作用，因为在应用药物加小干扰RNA（siRNA）时也获得了协同药物作用（midostaurin + dasatinib） ，即“midostaurin + BTK-siRNA”或“midostaurin + LYN-siRNA”对肿瘤性 MC 。微信扫描下方二维码了解更多：