达拉非尼和曲美替尼作为单药和联合用药的安全性和有效性

　　达拉非尼  是继威罗菲尼之后不到 2 年获得 FDA 批准的第二个 BRAF 抑制剂。对携带BRAFV600E/K突变的实体瘤患者进行的初步 I 期研究检查了 184 名患者中不断增加的达拉非尼剂量。尽管没有观察到最大耐受剂量，但仍确定了推荐的 II 期剂量，每天两次 150 毫克。常见的毒性包括光敏性、皮疹和疲劳，类似于威罗菲尼。39% 的患者报告了严重的不良事件，特别是皮疹 (13%)、鳞状细胞癌 (11%) 和发热 (6%)。发热是最常见的导致剂量中断的不良事件。在 10 名先前未经治疗的脑转移患者中，有 9 名观察到肿瘤缩小。一项 II 期研究评估了达拉非尼在 BRAFV600E/K突变型黑色素瘤患者中的使用，这些患者以前未经治疗或仅针对脑转移进行了局部治疗。在 172 名患者的队列中观察到显着的临床活性，其中未治疗患者与局部治疗患者的反应率分别为 39.2% 和 30.8%。毒性特征是可控的，注意到发生了发热 (6%) 和鳞状细胞癌 (6%)。BREAK-3是一项 III 期临床试验，评估了达拉非尼与达卡巴嗪化疗相比的效果。该研究表明，作为主要终点的无进展生存期和作为次要终点的总生存期的改善。该研究包括 250 名患者，他们以 3:1 的比例随机接受达拉非尼治疗，并在进展时进行交叉治疗。达拉非尼组的中位无进展生存期为 5.1 个月，而达卡巴嗪组为 2.7 个月。这些数据已经更新，显示延长随访后达拉非尼的中位无进展生存期为 6.9 个月，达卡巴嗪为 2.7 个月。总体生存数据最初不成熟，但报告的生存风险比为 0.61（置信区间 0.25-1.48）；然而，随着后续随访和调整从达卡巴嗪组交叉到达拉非尼，观察到达拉非尼的总生存期为 18.2 个月，而达卡巴嗪为 15.6 个月。毒性与之前的达拉非尼试验中观察到的一致。

　　曲美替尼最初是在一项针对晚期实体瘤患者的 I 期研究中进行评估的。在一组 206 名患者中，确定了每天 2 毫克的推荐 II 期剂量，在非分子选择患者中的反应率为 10%。常见的不良事件包括皮疹和其他皮肤事件以及腹泻。剂量限制性毒性是皮肤和胃肠道，一些眼部事件包括中心性浆液性视网膜病变。在该临床试验的一项子研究中，对一组黑色素瘤患者进行了更具体的评估。97 名黑色素瘤患者被纳入并根据分子状态进行区分，包括BRAFV600E/K（n=36，其中 30 名之前未接受过 BRAF 抑制剂治疗），BRAF野生型 (n=39)、BRAF状态未知 (n=6) 和葡萄膜黑色素瘤 (n=16)。在携带BRAF突变的肿瘤患者群体中，反应率和中位无进展生存期分别为 33% 和 5.7 个月。在 BRAF 肿瘤为野生型的患者组中，反应率为 10%，但在 7 名 NRAS 突变患者中未观察到反应。在非BRAFV600E/K突变型黑色素瘤患者中也观察到曲美替尼的临床活性，在两名患有BRAFK601E突变型和BRAFV600R突变型疾病的患者中观察到长期稳定的疾病。正如在 I 期总人群中所见，这些试验中的毒性特征主要是皮肤和胃肠道事件。在 BRAF 突变肿瘤 (BRAFV600E/K)患者中观察到的活性足以推荐进行 III 期研究，比较曲美替尼与化疗（达卡巴嗪或紫杉醇）。该临床试验包括 322 名患者，按 2:1 随机分配至曲美替尼，以及在进展时从化疗交叉至曲美替尼的可能性。在考虑意向治疗人群时，曲美替尼的无进展生存期为 4.8 个月，而化疗为 1.5 个月。尽管在报告时数据尚未完全成熟，但死亡风险比显着支持曲美替尼为 0.54（95% 置信区间 0.32-0.92），即使考虑到近一半患者在达卡巴嗪治疗进展后交叉接受曲美替尼或紫杉醇。与 I 期研究一样，常见的毒性包括皮肤事件、腹泻和疲劳。特别感兴趣的毒性或事件包括心脏相关毒性、例如射血分数降低或心室功能障碍，在 7% 的患者中观察到，以及在 9% 的患者中观察到眼毒性（视力模糊或可逆性脉络膜视网膜病变）。值得注意的是，没有观察到视网膜静脉阻塞或鳞状细胞癌的病例。

　　鉴于患者活检标本中描述的对选择性 BRAF 抑制剂耐药的大多数分子机制似乎通过 MAPK/ERK 重新激活信号传导，因此人们对 BRAF 和 MEK 抑制剂的潜在测序或组合产生了兴趣。现在已经报道了描述这两种序列的研究（BRAF 然后 MEK 抑制或 MEK 然后 BRAF 抑制）；然而，两者似乎都不如同时使用 BRAF-MEK 有效。关于先使用 BRAF 抑制剂后使用 MEK 抑制剂的顺序，在使用曲美替尼的 II 期研究中，曾接受过 BRAF 抑制剂（威罗菲尼或达拉非尼）治疗或之前未接触过 BRAF 抑制剂的 BRAF 突变黑色素瘤患者接受治疗.BRAF 抑制剂初治患者的无进展生存期为 4.0 个月，而 1 个月。初治患者与 BRAF 抑制剂预处理患者的反应率也显着不同（分别为 25% 和 0%）。因此，在接受 BRAF 抑制剂治疗后进展的黑色素瘤患者中，单一药物抑制 MEK 的价值有限。

　　还研究了药物的反向顺序，即首先用 MEK 抑制剂治疗 BRAF 突变型黑色素瘤患者，然后在疾病进展时转用 BRAF 抑制剂。在这项对 23 名患者的回顾性研究中，总治疗时间与使用 BRAF 和 MEK 抑制剂序列观察到的相似；然而，两组的进展时间相似（曲美替尼为 4.8 个月，达拉非尼为 4.5 个月）。当首先给予时，观察到这种药剂序列对 MEK 抑制的反应率更高 (39%)。

　　与 BRAF 和 MEK 抑制剂的测序方法相比，BRAF 和 MEK 抑制剂的前期组合似乎更有希望。一项 I/II 期研究探索了达拉非尼和曲美替尼的组合，最终描述了每天两次 150 毫克和每天 2 毫克的各自组合剂量是可以耐受的。本研究中的所有患者都患有晚期黑色素瘤，其BRAFV600E/K突变。将 150 mg 和 2 mg 以及 150 mg 和 1 mg 的联合治疗与每天两次的达拉非尼150 mg 进行比较。在 150/2 组中，反应率（76% 与 54%，P= 0.03）和无进展生存期（9.4 与 5.8 个月，风险比 0.39；95% 置信区间 0.25-0.62；P<0.001) 与达拉非尼单药治疗相比。与达拉非尼单药治疗组相比，联合治疗组的不良事件更少，例如鳞状细胞癌（分别为 7% 和 19%），尽管发热的发生率（71% 对 26%）有所增加。这些数据构成了 FDA 批准这种联合疗法的基础。

　　急切等待来自评估达拉非尼加曲美替尼与达拉非尼加安慰剂的 III 期临床试验的成熟数据。2014 年 1 月的初步通讯报告称，已达到无进展生存期的主要终点。初步描述包括联合治疗的中位无进展生存期为 9.3 个月，而达拉非尼为 8.8 个月（风险比 0.75，P= 0.035）。据报道，联合治疗的反应率为 67%，而达拉非尼为 51%。毒性被描述为与 II 期结果相似，尽管总发热事件有所减少（III 期为 51%，而 II 期为 70%）。总体生存数据尚不成熟。

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