米哚妥林(Midostaurin)用于新诊断的FLT3突变AML和晚期SM

　　米哚妥林（Midostaurin）是一种原型激酶抑制剂，最初开发为蛋白激酶 C 抑制剂，随后作为血管生成抑制剂，基于其对血管内皮生长因子受体的抑制作用。尽管临床前数据很有希望，但对多种疾病的早期临床试验仅显示出适度的疗效。1996年，fms样酪氨酸激酶3（FLT3) 急性髓性白血病 (AML) 中的激活突变首先被发现。几年后，米哚妥林（Midostaurin）被发现是 FLT3 酪氨酸激酶的有效抑制剂，并且对 KIT 原癌基因受体酪氨酸激酶的突变形式具有活性，后者会导致晚期系统性肥大细胞增多症 (SM)。通过工业界和学术界的一系列合作，在癌症和白血病 B 组 10603/RATIFY 研究中评估了米哚妥林联合标准化疗，这是一项针对新诊断的FLT3患者的大型 3 期随机安慰剂对照试验- 突变的 AML。这是第一项显示在该人群中在标准化疗基础上增加靶向治疗后总体生存率和无事件生存率显着改善的研究。大约在同一时间，在晚期 SM 患者中使用 Midostaurin 的其他试验中也观察到持久反应。总的来说，这些临床数据导致美国食品和药物管理局和欧洲药品管理局批准米哚妥林用于新诊断的FLT3突变 AML 和晚期 SM。

　　米哚妥林（Midostaurin）成为药物发现计划的开发候选药物，旨在提高 staurosporine 对 PKC 的选择性，PKC被认为是肿瘤学和其他几个适应症的有吸引力的治疗靶点。Staurosporine，一种首先从Streptomycesstaurosporeus 中分离出来的生物碱，是最早显示通过抑制蛋白激酶抑制细胞增殖的化合物之一。1986 年，据报道星形孢菌素在低纳摩尔浓度下可有效抑制 PKC 的酶活性。通过 Ciba-Geigy 内的发酵获得足量的星形孢菌素，使药物化学家能够着手一项计划，以发现新型、有效和选择性的 PKC 抑制剂。然而，鉴于难以达到适当水平的靶标选择性，当时将任何激酶信号抑制剂从实验室转移到临床的想法遭到了担忧。

　　临床早期激酶抑制剂

　　尽管围绕将激酶抑制剂开发为耐受性药物的可行性存在这种怀疑，但第一个进入市场的激酶抑制剂是法舒地尔（日本，1995 年），它被批准为血管扩张剂，随后发现通过 RhoA/Rho 激酶抑制起作用。2000 年，天然产物西罗莫司（雷帕霉素抑制剂的哺乳动物靶标）在美国被批准用于预防肾移植排斥。伊马替尼是第一个在肿瘤学中获批的蛋白激酶抑制剂，适用于治疗慢性粒细胞白血病 (CML) 和后来的胃肠道间质瘤。

　　米哚妥林（Midostaurin）于 1986 年由 Giorgio Caravatti 首次合成。研究其作为 PKC 抑制剂的潜力的研究表明，它通过干扰细胞周期活动来抑制细胞增殖。它还抑制了鼠异种移植模型中的实体瘤生长。此外，midostaurin 在一系列实体瘤系中表现出抗增殖活性，包括肺、结肠、乳腺、黑色素瘤和胶质母细胞瘤。Midostaurin 是一种高度不溶性药物，其临床开发的一个关键方面是确定了一种允许快速吸收和高生物利用度的微乳剂。口服给药后，midostaurin 主要通过细胞色素 P450 3A4 途径代谢，产生 3 种主要的活性代谢物。随着时间的推移，很明显，像midostaurin一样，这些代谢物不仅靶向PKC，而且靶向许多其他丝氨酸-苏氨酸和酪氨酸激酶。

　　第一阶段：实体瘤中的 PKC 和血管生成抑制剂

　　首次人体研究于 1994 年开始。低度胃肠道和血液学毒性很常见，但可以控制。未正式确定最大耐受剂量，因为剂量递增受到每天摄入的胶囊数量的限制。确定 150 毫克/天的剂量足以作为单药进行进一步的 2 期试验。米哚妥林（Midostaurin）联合 5-氟尿嘧啶治疗实体瘤患者的后续研究，联合吉西他滨和顺铂治疗非小细胞肺癌以及作为单药治疗转移性黑色素瘤和低级别淋巴组织增生性疾病表明midostaurin 对这些肿瘤类型的临床前作用与临床结果无关（在 CLL 中观察到淋巴细胞计数适度减少）。然而，对midostaurin 的药代动力学特性进行了表征，表明可以在耐受剂量下实现药物的生物学相关浓度。

　　第二阶段：糖尿病血管生成抑制

　　基于其在小鼠模型中对血管内皮生长因子受体激酶的活性和血管内皮生长因子介导的作用，1999 年至 2002年间研究了Midostaurin 作为治疗糖尿病视网膜病变的血管生成抑制剂。胃肠道毒性对这些患者以及根据黄斑水肿和视力评估的疗效程度，在耐受剂量下不足以支持糖尿病的进一步发展。

　　米哚妥林（Midostaurin）治疗 AML 的临床应用

　　在 CML 中，BCR-ABL1 酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼通过引入靶向驱动恶性肿瘤的潜在遗传异常的新范式，彻底改变了癌症的治疗。在 1990 年代中期，转化科学家报告说，大约 30% 的 AML 患者在跨膜酪氨酸激酶 FLT3 中有激活突变。发现更常见的内部串联重复 (ITD) 突变特别不祥，导致标准化疗快速复发和缩短生存期。

　　诺华和丹娜—法伯癌症研究所的研究人员在 1990 年建立的学术/工业合作下密切互动。在这种既定的合作环境中，Paul Manley 选择了一组受体酪氨酸激酶抑制剂作为潜在的 FLT3 抑制剂，并将这些发送给 James Griffin 的小组2000 年在 Dana-Farber 癌症研究所评估它们对 FLT3 依赖性细胞的影响。Ellen Weisberg 在 Griffin 实验室使用通过转染编码 FLT3 激酶中的 ITD 或酪氨酸激酶结构域 (TKD) 点突变的构建体而使生长因子独立的鼠 Ba/F3 细胞测试了这些化合物。细胞生长减少被确定是由于诱导细胞凋亡和细胞周期停滞。随后，还发现midostaurin 的代谢物在浓度显着低于患者口服治疗剂量后达到的稳态浓度时具有抗FLT3 的活性。

　　大约在同一时间，Gary Gilliland 的实验室通过用突变的 FLT3 构建体转染小鼠造血干细胞，然后将这些细胞移植到亚致死照射的小鼠中，开发了一种小鼠骨髓增殖性肿瘤模型。当小鼠接受用 FLT3-ITD 转导的骨髓移植时，所有服用口服生物可利用米哚妥林（Midostaurin）制剂的动物都存活了 90 天，而对照组动物的存活率约为 20%。值得注意的是，该模型没有产生形态学 AML，而是一种高度增殖和侵袭性的肿瘤，其特征是成熟细胞的过度产生，从而验证了突变的 FLT3 引起增殖推力的能力，但也表明它可能不是白血病的发展。微信扫描下方二维码了解更多：