艾曲波帕/艾曲博帕治疗再生障碍性贫血

　　再生障碍性贫血的治疗目前采用抗胸腺细胞球蛋白和环孢素的免疫抑制疗法 (IST)，三分之二的患者对此有反应。然而，这些反应者中有很大一部分会复发，并且许多人有持续的血细胞减少症。这些患者的管理具有挑战性。使用替代免疫抑制剂或添加造血细胞因子（如 G-CSF 和促红细胞生成素）对这种标准方法进行修改并没有改善结果。最近的一项试验表明，艾曲波帕（艾曲博帕）可有效治疗 IST 难治的严重再生障碍性贫血 (SAA) 患者。有证据表明，这种药物通过直接刺激骨髓干细胞和祖细胞起作用，从而促进骨髓衰竭患者的造血功能恢复。

　　TPO 水平和 TPO 产生的控制是复杂的，涉及感知 c-mpl 受体占有率，TPO 水平与巨核细胞质量而不是外周血小板计数成反比。TPO 水平在骨髓衰竭综合征（如骨髓增生异常综合征和 SAA）中较高，而在慢性 ITP 中则低至正常。

　　造血细胞因子如促红细胞生成素和粒细胞刺激生长因子 (G-CSF) 历来在治疗 SAA 患者中的作用非常有限。一项大型随机研究比较了标准 IST 与抗胸腺细胞球蛋白和环孢素与添加 G-CSF 的相同 IST，结果显示血液学反应没有差异。SAA 中的促红细胞生成素 (Epo) 水平也非常高，毫不奇怪，将 Epo 添加到 IST，通常除了 G-CSF，也没有显示出增加红细胞或其他谱系反应的益处。如上所述，SAA 患者的 TPO 水平升高。那么，为什么用 TPO 受体激动剂治疗是有益的呢？其他造血生长因子仅作用于更坚定的骨髓或红细胞祖细胞，这些祖细胞主要缺乏 SAA，因为缺陷是在早期的造血干细胞阶段。TPO 作用于 HSC 和巨核细胞，因此尽管 SAA 中 TPO 的内源性水平很高，但研究 TPO 模拟物在难治性骨髓衰竭综合征中的临床活性是一个有吸引力的概念。

　　艾曲波帕是一种合成的非肽类 TPO 模拟物，可以口服给药。它最初被开发用于治疗慢性免疫性血小板减少性紫癜。艾曲波帕（艾曲博帕）在血小板生成素受体的跨膜和近膜结构域与 TPO 结合位点不同的位点选择性结合 c-mpl。因此艾曲波帕不会与天然分子竞争结合。

　　不幸的是，不可能对艾曲波帕（艾曲博帕）的影响和潜在作用机制进行体内动物研究，因为艾曲波帕仅与人类或黑猩猩的 TPO 受体结合。在一份报告中利用 NOD/SCID 小鼠异种移植模型表明艾曲波帕可以选择性地在体内扩大移植人脐带血造血干细胞/祖细胞。

　　TPO 主要由肝脏合成，但也由骨髓基质细胞合成，艾曲波帕可能以旁分泌方式直接影响微环境。如前所述，在再生障碍性贫血中可以看到高血清 TPO 水平。骨髓壁龛中 TPO 的浓度可能对刺激干细胞更为重要，艾曲波帕具有小分子动力学，可能比 TPO 更有效地进入壁龛。或者，考虑到艾曲波帕和内源性 TPO 对 TPO 受体的双重刺激潜力，艾曲波帕和内源性 TPO 可能能够诱导替代信号转导级联。TPO 显然在调节巨核细胞生成和血小板生成之外的造血功能方面具有多效作用。最近的体外研究也表明 TPO 在 DNA 修复中的作用。

　　最近，我们发表了美国国立卫生研究院在 SAA 中使用艾曲波帕（艾曲博帕）的非随机 2 期研究结果。43 名至少 6 个月前开始接受至少一个疗程 IST 且血小板计数低于 30x103 的SAA 患者/ul 已注册。受试者使用剂量递增方案进行治疗，从 50 毫克开始，每 2 周增加 25 毫克，最大为 150 毫克。主要终点是 3-4 个月时的血液学反应。如果患者有反应，他们将被允许进入研究的扩展阶段，他们可以无限期地继续服用药物，或者直到决定停止服用。入组的患者接受了大量的预处理，之前接受了 IST 的中位数为 2 个疗程。

　　几乎所有患者都依赖红细胞和血小板输注，6 名患者符合定义为 SAA 和中性粒细胞计数 <200/ul 的非常严重的再生障碍性贫血的标准。43 名患者中有 17 名 (40%) 对艾曲波帕有血液学反应。看到了几个多系反应在反应评估中。大多数继续使用艾曲波帕的患者血细胞计数持续改善，一些单系反应者改善了其他谱系。七名患者最终表现出三系反应。只有基线网织红细胞计数是治疗前反应的预测因子，可能反映了残留的 HSC 数量，正如先前在 IST 中所证明的那样。艾曲波帕（艾曲博帕）耐受性良好，除了罕见的可逆性转氨酶外，没有剂量限制性毒性，类似于 ITP 中更大的安全性和有效性研究。微信扫描下方二维码了解更多：