索拉非尼(Sorafenib)耐药性的机制作用

　　肿瘤坏死因子α（TNF-α）在肝细胞癌（HCC）靶向治疗中的作用仍然未知。目前的研究旨在阐明靶向 TNF-α 克服 HCC 中索拉非尼（Sorafenib）耐药性的机制作用。

　　方法：

　　在 62 例接受手术切除并随后接受索拉非尼辅助治疗的 HCC 患者中分析了 TNF-α 表达与预后的相关性。在不同的 HCC 细胞系中测定 TNF-α 表达和索拉非尼敏感性的关系。在体外和体内检查了索拉非尼和乌司他丁可以抑制 TNF-α 表达的联合治疗效果。

　　发现：

　　高 TNF-α 表达与术后接受索拉非尼辅助治疗的 HCC 患者的不良预后相关。体外实验表明，TNF-α通过诱导上皮间质转化（EMT）促进肝癌细胞对索拉非尼耐药。值得注意的是，目前的研究表明，索拉非尼对 TNF-α 的表达和分泌没有显着影响，并且索拉非尼在逆转 TNF-α 高表达的 HCC 细胞中的 EMT 方面效果有限。乌司他丁抑制TNF-α的表达可显着增强索拉非尼对TNF-α高表达的肝癌细胞的体外和体内抗肿瘤作用。

　　我们的研究结果表明 TNF-α 可以作为 HCC 患者索拉非尼（Sorafenib）敏感性的新预测因子。索拉非尼（Sorafenib）联合乌司他丁可提高TNF-α高表达患者的HCC治疗效果。

　　在本研究中，我们证明 TNF-α 的表达与 HCC 患者对索拉非尼（Sorafenib）的治疗反应呈正相关。我们首次发现索拉非尼不能降低TNF-α的表达和分泌。我们还证明，乌司他丁是一种广泛用于治疗炎症性疾病的尿蛋白酶抑制剂，可显着增强索拉非尼在体外和体内抑制 HCC 进展的作用。

　　索拉非尼（Sorafenib）是目前唯一获批用于晚期 HCC 患者的分子靶向药物。然而，由于耐药性，反应率并不令人满意。最近对两项 3 期研究（SHARP 试验和 ORIENTAL 试验）的检查发现，炎症是 HCC 患者接受索拉非尼治疗后预后不良的指标。其他研究表明，高基线 HBV 载量是生存率低的独立预测因素，抗病毒治疗与索拉非尼的共同给药降低了 HCC 患者的病毒载量并提高了总体生存率。上述研究表明，抑制炎症反应可能是 HCC 患者有效的辅助治疗。

　　炎症因素影响肿瘤发展的几乎所有阶段，以及治疗的有效性。TNF-α 是癌症相关炎症网络中最重要的炎症介质之一。乳腺癌和胰腺癌的临床前研究表明 TNF-α 促进体内肿瘤生长，抗 TNF-α 治疗可能抑制肿瘤进展。既往研究也表明，肝硬化和 HCC 患者血清 TNF-α 水平显着高于健康个体，TNF-α 的高表达与高级别肿瘤呈正相关，预示着 HCC 患者的生存期较差。我们的研究结果表明TNF-α与HCC细胞的增殖和侵袭能力呈正相关，这与既往对HCC和其他肿瘤的研究结果一致。然而，目前的研究首次证明 TNF-α 的表达与 HCC 细胞中的索拉非尼耐药性呈正相关。我们系统地表明，索拉非尼可以显着抑制 HepG2 细胞（TNF-α 低表达）的 EMT，但对 TNF-α 高表达的 HCC 细胞（SK-HEP-1 细胞）的 EMT 影响很小。此外，当外源性 TNF-α 加入 HepG2 细胞时，索拉非尼对 EMT 的抑制作用显着减弱。重要的是，我们发现索拉非尼不能降低 TNF-α 的表达和分泌。

　　最近调查的令人信服的证据强调了 EMT 是晚期 HCC 中索拉非尼（Sorafenib）耐药的重要机制的观点。索拉非尼抑制 EMT 的作用先前已有报道，并且已经证明索拉非尼对 HCC 细胞中的 HGF 介导的 EMT 和 TGF-β 介导的 EMT 发挥强效抑制作用。然而，尚未报道索拉非尼在具有不同 TNF-α 表达水平的 HCC 细胞中逆转 EMT 的作用。我们的结果表明，索拉非尼不会通过调节 TNF-α 表达来抑制 HCC 细胞的 EMT，但可能通过其他机制（HGF 或 TGF-β）。NF-κB 信号通路已被证明在促进炎症反应中发挥重要作用，并作为 EMT 的重要介质。然而，索拉非尼对 HCC 细胞中 NF-κB 信号通路的影响仍存在争议。已有报道，索拉非尼可有效抑制肝癌放疗诱导的NF-κB信号通路的激活，从而增强放疗效果。然而，另一项研究表明，持续的索拉非尼刺激可以激活 NF-κB 活性，从而诱导 HCC 细胞对索拉非尼产生耐药性。我们的结果表明，索拉非尼对抑制 HCC 细胞中 NF-κB 通路的作用有限，这一发现与 Osama 等人的研究一致。已知 TNF-α 是 NF-κB 信号通路的激活剂，我们的结果表明，索拉非尼不会降低 HCC 细胞中 TNF-α 的表达和分泌。这可能是索拉非尼对 HCC 细胞中 NF-κB/EMT 信号通路影响有限的原因。

　　我们的研究还表明 TNF-α 在 HCC 对索拉非尼（Sorafenib）的耐药性中起重要作用。这促使我们探索抑制 TNF-α 是否可以克服 HCC 细胞中的索拉非尼耐药性。先前的研究表明，来那度胺是一种可以抑制 TNF-α 表达的免疫调节药物，可增强索拉非尼在 HCC 细胞中的抗肿瘤作用 。然而，一项 I 期临床试验发现，由于毒副作用，来那度胺和索拉非尼的组合耐受性较差。因此，探索一种低毒副作用的抗TNF-α药物可能有益于TNF-α高表达的HCC患者。在这里，我们证明了在临床上广泛用于治疗炎症相关疾病的乌司他丁可以抑制 HCC 细胞中 TNF-α 的表达。最近的研究报道，乌司他丁对多种癌症类型具有治疗作用，包括乳腺癌、恶性间皮瘤和结直肠癌，但其在HCC中的作用目前尚不清楚。在目前的研究中，我们发现，乌司他丁和索拉非尼联合施加与TNF-α的高表达在HCC细胞中的更显著的抗肿瘤作用的体外和体内.其机制可能是通过抑制TNF-α/NF-κB/EMT信号通路。其他研究表明，乌司他丁可下调乳腺癌中TNF-α、IL-6和IL8的表达。在本研究中，我们主要关注 TNF-α 与索拉非尼敏感性在 HCC 中的相关性，我们证明乌司他丁可以抑制 TNF-α 的表达。因此，值得探讨其他炎症细胞因子如IL-6或IL-8也可能参与乌司他丁抗HCC的机制。

　　总之，我们的研究结果表明，靶向 TNF-α 可以克服 HCC 对索拉非尼（Sorafenib）的耐药性。我们证明乌司他丁通过抑制 TNF-α/NF-κB/EMT 信号通路增强了索拉非尼对 HCC 的抗肿瘤作用。有必要进一步研究 TNF-α 抑制疗法对索拉非尼治疗 HCC 的结果的影响。微信扫描下方二维码了解更多：