舒尼替尼(Sunitinib)通过诱导内皮细胞衰老促进转移性乳腺癌扩散

　　舒尼替尼（Sunitinib）是一种靶向血管内皮生长因子受体 (VEGFRs) 等多种受体的受体酪氨酸激酶 (RTK) 抑制剂，于 2006 年被批准用于癌症治疗。 然而，它在治疗某些癌症方面并未成功，尤其是转移性乳腺癌 (MBC) ，而这种“舒尼替尼耐药”的机制尚不清楚。在此，我们研究了舒尼替尼相关的 MBC 生存率下降是否是由于舒尼替尼诱导的内皮细胞 (EC) 损伤或 EC 衰老所致。

　　方法

　　4T1 鼠乳腺癌细胞被用作主要的乳腺肿瘤模型，因为它产生高度转移的实体瘤，可以自发转移到肺，这与高度转移的人类乳腺癌非常相似。衰老相关的 β-半乳糖苷酶（SA-β-Gal，免疫组织化学 [IHC] 染色）、P16、P53 和 P57（免疫印迹）被用作细胞衰老的标志物。包含 25 种衰老相关趋化因子的蛋白质阵列和 transwell 趋化性测定用于检查舒尼替尼是否增加炎症趋化因子分泌，后者通过趋化作用吸引肿瘤细胞。流式细胞术和 IHC 用于检测舒尼替尼诱导的衰老内皮细胞是否募集癌症相关的炎性骨髓细胞。最后，

　　结果

　　我们证明舒尼替尼（Sunitinib）诱导衰老样内皮细胞 (EC) 表型。衰老的 ECs 中炎症趋化因子分泌和 VCAM1 表达显着增加，导致肿瘤细胞 (TC) 趋化性和 TC/EC 相互作用。同时，EC 衰老导致 EC 连接松动，促进 TC 通过内皮屏障的迁移。舒尼替尼诱导的衰老内皮细胞还招募了与癌症相关的骨髓细胞，形成了“转移前生态位”样的微环境。分子水平和组织环境的改变最终导致远处转移的增加。

　　结论

　　尽管舒尼替尼（Sunitinib）旨在直接靶向 EC，但具有讽刺意味的是，肿瘤转移的增加可能是由于舒尼替尼“正确”发挥了作用。我们的研究结果表明，在使用舒尼替尼和其他直接靶向 ECs 的抗血管生成药物之前，我们应该仔细权衡利弊。

　　舒尼替尼（Sunitinib）是多个目标抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂。虽然它已被用于治疗癌症患者多年，它并不像成功的某些类型的癌症，特别是MBC。在某些情况下，它甚至可以加速乳腺癌的转移。研究人员试图确定舒尼替尼治疗 MBC 失败的原因，但潜在的分子机制仍不清楚。在此，我们表明舒尼替尼在体外和体内诱导衰老样 EC 表型。衰老 EC 中炎症趋化因子分泌和 VCAM1 表达显着增加，导致 TC 趋化地被衰老 EC 和 TC/EC 相互作用吸引。同时，衰老ECs中VEC表达显着降低，导致EC连接松动并促进TC通过内皮屏障迁移。舒尼替尼还在远处器官和原发肿瘤部位诱导衰老的 EC 表型。衰老的内皮细胞募集与癌症相关的炎性骨髓细胞，这有助于在远处器官中形成“转移前生态位”样环境。

　　由于舒尼替尼是一种多靶点抗血管生成药物，理论上被认为是一种广谱抗肿瘤药物。舒尼替尼早在 2006 年就被批准用于治疗胃肠道间质瘤和晚期肾细胞癌。从那时起，人们一直在努力扩大其使用范围。遗憾的是，十多年过去了，使用舒尼替尼治疗多种癌症的研究已有2000多项，但其临床应用范围仅增加了一项（晚期胰腺神经内分泌肿瘤）。的临床试验表明，舒尼替尼，单独或与化学疗法组合，在患者与其他类型的癌症，特别是在患有MBC无显著临床益处。一些研究报道，舒尼替尼甚至加速了乳腺癌的转移。舒尼替尼在 MBC 中的持续失败表明我们认为舒尼替尼可能发挥的作用与它实际发挥的作用之间存在很大差距。阐明舒尼替尼的确切作用并阐明其潜在机制对于我们更好地了解这种抗血管生成疗法如何影响肿瘤相关微环境和 TC 行为以及决定这种疗法在何种情况下适用于癌症至关重要。

　　我们的数据可能有助于使舒尼替尼（Sunitinib）在转移性乳腺癌的背景下有用。如本研究所示，舒尼替尼可以刺激内皮细胞分泌炎性趋化因子，从而吸引肿瘤细胞，因为它们经常表达趋化因子受体。因此，抑制趋化因子信号级联反应，例如使用 JAK 抑制剂与舒尼替尼联合抑制 SASP，可能会阻断肿瘤-内皮细胞相互作用和免疫细胞募集，从而抑制转移。使用 CCR2 抑制剂或中和抗体阻断单核细胞募集可能是提高舒尼替尼疗效的另一种有效方法。据报道由波拉德的组，阻断CCL2 / CCR2相互作用有效地抑制转移相关巨噬细胞和抑制乳腺癌转移。

　　我们的数据显示舒尼替尼诱导 EC 衰老，促进癌细胞侵袭和转移。根据这些结果，虽然舒尼替尼（Sunitinib）被设计为直接靶向 EC，但具有讽刺意味的是，肿瘤转移的增加可能是由于舒尼替尼“正确”发挥了作用。因此，在使用舒尼替尼和其他直接靶向内皮细胞的抗血管生成药物之前，我们应该仔细权衡利弊。微信扫描下方二维码了解更多：