如何减轻索坦/舒尼替尼的肝毒性

　　舒尼替尼（索坦）是一种与肝毒性相关的小分子 TK 抑制剂。其毒性机制尚不清楚。在本研究中，小鼠分别接受了 60、150 和 450 mg·kg-1舒尼替尼的治疗，以评估舒尼替尼的肝毒性。使用基于超高效液相色谱电喷雾电离四极杆飞行时间质谱的代谢组学分析舒尼替尼代谢物和肝脏、血清、粪便和尿液中的内源性代谢物。

　　主要结果

　　四种反应性代谢物和舒尼替尼在肝脏中的清除受损在舒尼替尼诱导的肝毒性中起主导作用。使用非靶向代谢组学方法，舒尼替尼治疗后各种代谢途径被破坏，包括线粒体脂肪酸β-氧化（β-FAO）、胆汁酸、脂质、氨基酸、核苷酸和三羧酸循环中间体。

　　结论和意义

　　这些研究确定了线粒体 β-FAO 和胆汁酸稳态的显着改变。PPARα 的激活和异生物质代谢的抑制可能对减轻舒尼替尼（索坦）的肝毒性有价值。

　　最近对 31 种食品和药物管理局批准的低 MW 激酶抑制剂的研究表明，舒尼替尼（索坦）不会损害线粒体功能，这通过使用分离的大鼠肝线粒体进行评估。然而，据报道，舒尼替尼在体内急性和长期暴露后会引起线粒体毒性。发现低浓度舒尼替尼可降低线粒体跨膜电位 (ΔΨm)，导致线粒体功能障碍。在接受舒尼替尼治疗的患者的心脏中也发现了严重的线粒体结构异常。在本研究中，舒尼替尼治疗小鼠的血清和肝脏中酰基肉碱的水平显着升高，表明舒尼替尼暴露导致小鼠肝脏线粒体毒性。

　　在用舒尼替尼治疗的小鼠的肝脏中发现了两种新的 GSH 加合物（M40 和 M41）和两种新的N-乙酰半胱氨酸偶联物（M46 和 M49）。这些代谢物是由亲电中间体结合产生的，这些中间体通常被认为是药物诱导毒性的介质，导致动物和培养细胞的突变、凋亡、坏死和致癌性。进一步分析表明，舒尼替尼暴露破坏了 GSH 稳态。在之前的研究中发现了几种舒尼替尼的 GSH 偶联物。尿N异生素的乙酰半胱氨酸结合物被鉴定为反映环境化学物质对人类亲电负担的标志物。因此，代谢激活可能在舒尼替尼诱导的肝毒性中起主导作用。

　　一项有趣的发现是高剂量时舒尼替尼（索坦）的清除率受损，舒尼替尼及其代谢物在肝脏中增加。单次口服舒尼替尼后，舒尼替尼的血浆终末消除半衰期在大鼠中为 8 小时，在猴子中为 17 小时，在人中为 51 小时。在小鼠中，在 150 mg·kg-1舒尼替尼治疗后 24 小时，在肝脏中发现舒尼替尼及其代谢物。24 小时血清中代谢物的丰度高于 3 小时血清，包括 M3、M7、M11、M13、M20、M26、M31 和 M46。有趣的是，在 150 和 450 mg·kg-1组中观察到舒尼替尼的清除受损，而在 60 mg·kg-1组中未观察到团体。尽管舒尼替尼的临床剂量（50-150 mg·day-1）不算太高，但舒尼替尼连续给药数月可能会导致舒尼替尼及其反应性代谢产物的蓄积。这或许可以解释为什么舒尼替尼在第一轮使用后不会引起肝损伤，肝损伤通常发生在舒尼替尼的后期周期。

　　目前的研究表明，舒尼替尼的肝毒性源于其代谢。当 CYP 抑制剂 ABT 降低舒尼替尼代谢时，其肝毒性显着降低，同时其代谢物减少。这些数据表明舒尼替尼代谢在肝损伤中的重要作用。在以往的研究中，ABT 可以通过抑制帕唑帕尼代谢来降低帕唑帕尼引起的急性肝毒性。ABT 可以通过抑制对乙酰氨基酚 - 蛋白质加合物的产生来降低对乙酰氨基酚诱导的细胞毒性。

　　总之，代谢组学用于分析小鼠舒尼替尼（索坦）暴露期间发生的代谢变化。内源性代谢物的改变揭示了舒尼替尼的肝毒性，这可能归因于舒尼替尼的代谢激活及其清除受损。此外，PPAR-α 的调节和异生物质代谢的抑制可用于减轻舒尼替尼引起的肝损伤。微信扫描下方二维码了解更多：