索拉非尼(Sorafenib)和TTFields的联合治疗比单独的治疗略好

　　胶质母细胞瘤是成人中常见的原发性脑肿瘤，是一种无法治愈的恶性肿瘤，短期存活率很低，通常用放疗和替莫唑胺进行治疗。虽然肿瘤治疗场 (TTFields) 的发展，具有交替低强度和中强度的电场促进了胶质母细胞瘤的治疗，但据报道，TTFields 的临床结果不一致。然而，化疗与 TTFields 的联合给药已被证明对胶质母细胞瘤患者有效。索拉非尼（Sorafenib）是一种抗增殖和凋亡剂，被用作胶质母细胞瘤的一线治疗。本研究旨在研究索拉非尼在体外和体内对 TTFields 诱导的胶质母细胞瘤细胞抗肿瘤和抗血管生成反应的影响。索拉非尼使胶质母细胞瘤细胞对 TTFields 敏感，p< 0.05)，并且用索拉非尼和 TTFields 的组合处理通过产生活性氧 (ROS) 加速细胞凋亡，如聚 (ADP-核糖) 聚合酶 (PARP) 裂解所证明的那样。此外，索拉非尼加 TTFields 的使用增加了自噬，这从 LC3 上调和自噬空泡形成中可以看出。细胞周期标记积累，细胞经历 G2/M 期阻滞，G0/G1 细胞比率增加。此外，联合治疗显着抑制了肿瘤细胞的运动性和侵袭性以及血管生成。我们的结果表明，索拉非尼和 TTFields 的联合治疗比单独的治疗略好，有可能在临床上用于治疗胶质母细胞瘤，这需要进一步研究。

　　本研究旨在探讨索拉非尼（Sorafenib）对胶质母细胞瘤细胞的 TTFields 致敏机制，以促进索拉非尼（Sorafenib）作为 TTFields 致敏剂的临床应用。美国食品和药物管理局 (FDA) 批准使用 TTFields 治疗复发性胶质母细胞瘤。最近，一项 III 期临床研究报告称，联合使用 200 kHz TTFields 和辅助 TMZ 治疗新诊断的胶质母细胞瘤可提高无进展生存期和总生存期。基于这一发现，FDA 最近批准使用 TTFields 治疗新诊断的胶质母细胞瘤。虽然这个治疗系统非常先进，但为了获得更好的临床结果，临床有效的药物需要与 TTFields 一起使用。在抗癌药物中，我们重点关注了著名的多激酶抑制剂索拉非尼。针对新细胞通路的药物的可用性增加了为胶质母细胞瘤患者开发改进治疗方法的可能性。对各种血管生成抑制剂的研究强调了血管生成在癌症生长和进展中的重要性。最近，已经启动了几项临床试验来评估索拉非尼联合各种抗癌药物治疗各种肿瘤的用途。此外，索拉非尼与另一种靶向药物贝伐珠单抗的组合在卵巢癌患者中产生了显着的抗肿瘤作用，其他临床研究报道，索拉非尼与放疗的组合可能为治疗包括胶质母细胞瘤在内的各种癌症提供临床益处。然而，TTFields 介导的增强机制似乎比先前在胶质母细胞瘤研究中预测的要复杂一些。

　　我们旨在为索拉非尼（Sorafenib）作为 TTFields 敏化剂在胶质母细胞瘤治疗中的临床应用提供科学依据。我们的结果表明，索拉非尼通过抑制肿瘤细胞存活、凋亡、细胞周期调节、自噬、抑制肿瘤细胞侵袭和抑制人胶质母细胞瘤细胞系的血管生成，显着提高了 TTFields 的治疗效率。索拉非尼和 TTFields 联合治疗在体外抑制了 U373 和 U87 细胞的增殖。此外，在携带 U373 胶质母细胞瘤细胞异种移植物的裸鼠中，联合治疗抑制了肿瘤生长并延长了动物的存活期。值得注意的是，浓度 > 5 μM 的索拉非尼诱导了显着的细胞毒性。索拉非尼处理的细胞比未处理的细胞对 TTFields 更敏感。这些结果表明索拉非尼增强了 U373 和 U87 细胞对 TTFields 的敏感性。与索拉非尼联用通过增加 ROS 产生促进细胞凋亡，显着增强了胶质母细胞瘤癌细胞对 TTFields 的敏感性。此外，索拉非尼增加了 TTFields 诱导的自噬。流式细胞术显示，单独或与 TTFields 联合使用索拉非尼治疗可抑制细胞周期进程。TTFields 与索拉非尼的给药显着降低了侵袭性和血管生成。

　　尽管有这种组合效应，但关键的持续问题是血脑屏障 (BBB) 使胶质母细胞瘤的治疗复杂化，这是药物输送到中枢神经系统的生理障碍。TTFields 对 BBB 的影响尚不清楚。已经开发了多种工具用于将药物局部递送至脑肿瘤，包括对流增强递送。将索拉非尼（Sorafenib）局部递送至脑中的恶性细胞可增加抗肿瘤活性的有效性并降低全身毒性。索拉非尼在各种类型实体瘤的临床试验中表现出高耐受性和有希望的抗肿瘤作用。因此，索拉非尼是一种与 TTFields 联合治疗恶性胶质瘤的潜在有前途的药物。需要通过使用患者样本的临床前测试以及单独或与药物组合应用电场来优化基于电场的肿瘤治疗的临床试验。此外，理想的 TTFields 敏化剂可增强肿瘤细胞对 TTFields 的敏感性，对正常组织无害或保护正常组织。尚不清楚索拉非尼与 TTFields 联合治疗是否能保护正常组织。然而，尽管索拉非尼对各种实体瘤进行了大量临床试验，但对胶质母细胞瘤临床试验的兴趣仍然很低。然而，胶质母细胞瘤患者几乎没有治疗选择，其中大多数选择是姑息治疗。本研究中产生的数据表明，使用索拉非尼和 TTFields 是治疗胶质母细胞瘤的有效治疗选择，值得进一步研究。TTFields 在各种癌症中的疗效已被报道，如非小细胞肺癌、胰腺癌、卵巢癌、间皮瘤、肝癌和胶质母细胞瘤。索拉非尼还适用于治疗各种癌症，如肾细胞癌、肝细胞癌和甲状腺癌。因此，在临床实践中，索拉非尼（Sorafenib）和 TTFields 的联合治疗可能对治疗各种癌症有效。

　　与我们的发现一致，Kessler 等人最近报道，联合使用纺锤体组装检查点抑制剂 MPS1-IN-3 和 TTFields 来靶向胶质母细胞瘤细胞可增加细胞凋亡以及细胞周期停滞率。然而，索拉非尼（Sorafenib）是一种抗癌剂，可导致 G1 期细胞周期停滞。因此，与 MPS1-IN-3 不同，当与 TTFields 联合给药时，它会增加 G2/M 期，而索拉非尼会减少 G2/M 期。此外，MPS1-IN-3 和索拉非尼均促进细胞凋亡并抑制增殖，表明 TTFields 可能与各种治疗剂产生协同作用。

　　总之，我们报告说，索拉非尼（Sorafenib）可以通过抑制肿瘤细胞存活、凋亡、细胞周期调节、自噬、抑制肿瘤细胞侵袭和抑制血管生成来增加胶质母细胞瘤癌细胞对 TTFields 的敏感性。这些发现为使用化疗药物作为 TTFields 敏化剂治疗癌症提供了分子基础。未来，TTFields 的识别似乎是优化胶质母细胞瘤治疗策略的关键。微信扫描下方二维码了解更多：