曲美替尼(trametinib)通过靶向ABCB1转运体调节癌症多药耐药

　　腺嘌呤三磷酸(ATP)结合盒(ABC)转运体的过表达是癌细胞产生多药耐药(MDR)的主要原因之一。曲美替尼（trametinib）是一种新型特异性小分子丝裂原激活的细胞外信号调节激酶(MEK)抑制剂，目前正用于临床治疗黑色素瘤。在本研究中，我们研究了曲美替尼对ABC转运体介导的MDR的影响。曲美替尼显著增强了两种ABCB1底物长春新碱和阿霉素对过表达ABCB1的癌细胞抑制生长、阻滞细胞周期和诱导凋亡的作用，而ABCC1和ABCG2则没有。此外，曲美替尼并没有改变非abcb1底物顺铂的敏感性。在机制上，曲美替尼有效地阻断ABCB1的药物外排活性，增加细胞内罗丹明123和阿霉素的积累，并刺激ABCB1的atp酶而不改变ABCB1的表达。重要的是，曲美替尼（trametinib）显著增强长春新碱对裸鼠移植过表达abcb1的癌细胞的作用。预测的结合模式显示了曲美替尼在ABCB1大药物结合腔内的疏水相互作用。因此，我们的研究结果可能对曲美替尼（trametinib）在癌症联合治疗中的应用具有重要的意义。

　　靶向治疗是目前癌症治疗的主要策略之一，它通过抑制肿瘤生长所需的特定分子靶点来抑制肿瘤细胞的生长。小分子药物是靶向治疗的主要范畴。到目前为止，一些肿瘤靶向治疗的小分子已经成功应用于临床，如慢性粒细胞白血病的BCL-Abl抑制剂伊马替尼和达沙替尼，非小细胞肺癌的表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂吉非替尼和厄洛替尼，血管表皮生长因子受体(VEGFR)抑制剂索拉非尼和舒尼替尼治疗肾细胞癌等。然而，最新的文献表明，除了靶点突变外，ABC转运体的过表达也可能导致对这些小分子药物产生耐药性。我们和其他人报道了几种小分子药物，包括伊马替尼、达沙替尼、吉非替尼、厄洛替尼、伊克替尼、索拉非尼、舒尼替尼、拉帕替尼、阿帕替尼、阿法替尼等，都是ABCB1或ABCG2的底物或调节剂。因此，在临床应用这些小分子与ABCB1-或abcg2 -底物药物结合时，应注意这些药物的血浆浓度和组织分布，可能相互干扰，导致意外不良反应。此外，有必要研究新型肿瘤靶向治疗小分子与ABC转运体之间的相互作用。

　　在本研究中，我们发现曲美替尼（trametinib）能显著增强长春新碱和阿霉素对过表达ABCB1的癌细胞的抑制生长、阻滞细胞周期和诱导凋亡的作用，但对ABCC1和ABCG2没有作用。在机制上，曲美替尼可有效阻断ABCB1的药物外排活性，增加细胞内罗丹明123和阿霉素的积累，刺激ABCB1的atp酶而不改变ABCB1的表达，提示曲美替尼可能作为ABCB1的底物抑制其功能。这与最近的一篇报道一致，该报道显示ABCB1在限制曲美替尼的脑分布中起着重要作用，说明曲美替尼是ABCB1[33]的底物。因此，在体内给药时，曲美替尼与ABCB1-substrate药物的安全性和有效性可能会相互影响。

　　在我们的病例中，曲美替尼与长春新碱联合使用可显著抑制过表达abcb1的裸鼠异种移植瘤的生长，且体重不下降，说明该联合方案安全有效。此外，有报道称，拉帕替尼或帕尼单抗和曲妥珠单抗[35]联合治疗增强了曲美替尼对患者来源的胰腺癌异种移植瘤生长的抑制作用。曲美替尼还增强了5-氟尿嘧啶对人结肠癌细胞的疗效，并与二甲双胍对NRAS突变型肿瘤[37]的细胞活力和肿瘤生长具有协同作用。Ib阶段研究先进的固体肿瘤,患者在31个trametinib管理局联合吉西他滨是可行的,以及trametinib可能增加gemcitabine-associated myelosuppression尽管药物动力学建议没有改变曝光的药物组合。然而，在随后对160例既往未经治疗的转移性胰腺癌患者进行的II期研究中，在吉西他滨中加入曲美替尼并没有改善总生存期、无进展生存期、总缓解率和缓解持续时间[39]。在缺乏V600 BRAF突变[40]的黑色素瘤患者的I期临床试验中，曲美替尼可以安全地与紫杉醇每周单药治疗，且无进展和总生存期有希望。在67例晚期实体瘤患者的Ib期试验中，曲美替尼和mTOR抑制剂依维莫司同时治疗导致频繁的治疗相关不良事件，药理学数据没有显示这两种药物之间的药物-药物相互作用。在一项对20例实体瘤和多发性骨髓瘤患者的I期研究中，曲美替尼联合AKT抑制剂afuresertib在连续每日给药时耐受不良，但在间歇给药时耐受。

　　在另一项针对113例晚期实体肿瘤患者的Ib期试验中，曲美替尼（trametinib）和PI3K抑制剂buparisib联合治疗kras突变型卵巢癌患者显示出良好的抗肿瘤活性，但由于频繁的剂量中断和毒性的降低，该联合疗法的长期耐受性具有挑战性。总之，曲美替尼与其他抗癌药物，特别是abcb1 -底物化疗药物的联合，需要在临床前模型或临床试验中进一步研究。

　　综上所述，我们的研究结果表明，曲美替尼（trametinib）通过直接阻断ABCB1的药物外排功能，在体内外显著拮抗ABCB1介导的癌症MDR，这一结果得到了预测的结合模式的支持，即曲美替尼在ABCB1的大药物结合腔内存在疏水相互作用。因此，我们的研究结果可能对曲美替尼在癌症联合治疗中的应用具有重要的意义。微信扫描下方二维码了解更多：