Stivarga/Regorafenib是一种有效的抗肿瘤化合物

　　Regorafenib(Stivarga)是一种口服小分子激酶抑制剂，其抗肿瘤作用是通过抑制酪氨酸激酶VEGF和TIE2来实现的。它在全球范围内适用于转移性结直肠癌(mCRC)、肝细胞癌和胃肠道(GI)间质瘤患者。在美国和欧洲，它最常用于既往治疗失败或不适合其他方法的mCRC患者。尽管瑞戈非尼是一种有效的抗肿瘤化合物，但腹泻是最常见的不良反应之一。瑞戈非尼及其结构相近的同系物索拉非尼用于治疗肾癌、肝癌和甲状腺癌（也引起腹泻），已知在小鼠、大鼠和人类中被葡萄糖醛酸化，并作为失活的葡萄糖醛酸代谢物到达胃肠道。因此，瑞戈非尼引起胃肠道毒性的一种机制是肠道微生物β-葡萄糖醛酸酶在胃肠道腔内重新激活药物。　　

　　肠道微生物ββ-葡萄糖醛酸酶(GUS)已被证明可以通过去除添加到多种药物和内生素中的葡萄糖醛酸来逆转由宿主II期葡萄糖醛酸化催化的化合物失活。GUS酶对药物葡萄糖醛酸苷的加工可导致胃肠道中重新激活的药物达到毒性水平。这一过程已被广泛研究用于结肠直肠癌和胰腺癌药物伊立替康。伊立替康的活性代谢物SN-38在肝脏中由二相尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UGT)处理，产生无活性的代谢物SN-38-G，然后被送到胃肠道排泄。然而，在肠道中，SN-38-G可以作为微生物GUS酶的底物，去除葡萄糖醛酸部分以重新激活SN-38，对产品包装插页的审查表明，近90%的已知被葡萄糖醛酸化的肿瘤药物会导致临床肠道毒性。非甾体抗炎药(NSAIDs)也通过葡萄糖醛酸化代谢，以无活性的葡萄糖醛酸化物形式到达肠道，并在小肠中被肠道微生物GUS酶重新激活，导致肠道穿孔和出血性溃疡。虽然尚未正式确定瑞戈非尼的这种再激活和随后的毒性，但GUS酶也可能在瑞戈非尼诱导的毒性中发挥作用。　　

　　GUS酶能够水解多种葡糖苷酸，但关于在处理不同药物葡糖苷酸方面最有效的特定类型的肠道微生物GUS酶的信息有限。为了深入了解GUS酶的结构和功能多样性，我们最近报告了从人类微生物组计划(HMP)的粪便样本目录中鉴定出的279种独特的人类肠道微生物GUS酶的图谱，并表明这些蛋白质聚集成六个结构组基于它们的活动站点循环特征（例如，循环1、循环2、无循环等）。此后，我们创建了一个由31种酶组成的代表性小组，用于体外筛选，我们已经证明Loop1GUS酶能够比非Loop更快地处理小标准葡糖苷酸底物p-硝基苯酚-β-d-葡糖苷酸(pNPG)和包括NSAIDs和SN-38在内的小分子葡糖苷酸1GUS酶。但是，这种粒度级别尚未分配给其他循环类。　　

　　在这里，我们研究了一个独特的“无环”GUS酶子集在瑞戈非尼-葡糖苷酸再激活中的作用。Regorafenib-葡萄糖醛酸苷在迄今为止检测的药物-葡萄糖醛酸苷中是独一无二的，因为它是一种“中枢葡萄糖醛酸苷”；它的葡萄糖醛酸部分连接到瑞戈非尼分子的中间。相比之下，SN-38-G和NSAID-葡萄糖醛酸苷的葡萄糖醛酸糖“末端”附加到它们的化学结构上。此外，瑞戈非尼-葡糖苷酸是一种N-连接的葡糖苷酸；迄今为止检测到的所有其他底物，包括标准GUS报告底物pNPG和4-甲基伞形酮基葡萄糖醛酸苷(4-MUG)，都是O-连接的。因此，鉴于化学结构和葡糖苷酸键的这些差异，我们假设与有效处理具有末端O-连接的葡萄糖醛酸苷。为了验证这一假设，我们使用瑞戈非尼-葡糖苷酸筛选了我们的31种代表性GUS酶组，并验证了我们的假设，发现只有四种不同的酶能够将瑞戈非尼-葡糖苷酸重新激活为瑞戈非尼。总之，我们的数据提供了关于肠道微生物GUS酶处理药物-葡萄糖醛酸苷的新信息，并表明需要发现新的GUS抑制剂，这些抑制剂有可能改善瑞戈非尼Regorafenib患者的预后。详情请扫码咨询：