赛尔帕替尼(LOXO-292)在脑转移的ret突变MTC患者中的活性

　　甲状腺髓样癌(MTC)是一种神经内分泌肿瘤,来源于parafollicular细胞(或甲状腺C细胞)和占甲状腺癌的1%到2%在美国提高中枢神经系统是一种罕见的网站发电子的转移，与< 15例在医学文献报道;然而，由于MTC患者不常使用中枢神经系统成像，其患病率可能被低估。 MTC伴中枢神经系统受累者的最佳治疗方法目前尚不清楚。虽然手术切除、放射治疗或立体定向放射手术(SRS)可以改善部分患者的局部疾病控制，但大多数患者仍在诊断中枢神经系统转移后的几个月内死亡。

　　原癌基因RET(在转染过程中重排)位于染色体10q，是大多数MTC病例发生的核心。5种功能获得的RET点突变导致多发性内分泌瘤，一种与MTC和嗜铬细胞瘤相关的遗传综合征。类似的体细胞突变发生在大约50%的散发性MTC，大约20%的散发性嗜铬细胞瘤，而在其他类型的癌症中很少发生。最近发现的高效和选择性RET抑制剂在治疗这些RET驱动的癌症以及其他RET改变的恶性肿瘤方面有很大的希望。2018年，赛尔帕替尼 (LOXO-292）获得美国食品和药物管理局突破性治疗指定，用于既往治疗过的转移性RET突变MTC、RET融合阳性非小细胞肺癌和RET融合阳性甲状腺癌患者的治疗。赛尔帕替尼 对RET融合阳性肺和甲状腺癌脑转移患者的持久颅内反应已被描述。然而，据我们所知，赛尔帕替尼 (LOXO-292）在伴有脑转移或软脑膜疾病(LMD)的ret突变MTC患者中的活性尚未被描述。在这里，我们描述了一个RET m918t突变的MTC患者，其广泛的中枢神经系统转移，有临床意义的持久反应，选择性RET抑制赛尔帕替尼 。

　　病例报告

　　67岁女性因双侧颈部肿胀就诊于当地医院。颈部超声显示多结节性甲状腺肿及广泛的双侧颈部腺病。超声引导下细针穿刺1例肿大淋巴结，发现疑似甲状腺癌的恶性细胞。血降钙素水平为338 pg/mL(正常，< 7.6 pg/mL)。癌胚抗原(CEA) 186.5 ng/mL(正常，< 3.8 ng/mL)。患者接受了全甲状腺切除术和双侧中央及侧颈清扫术。手术病理显示，70个被切除的淋巴结中，54个有2.3 cm的MTC，甲状腺外扩张，淋巴管浸润和转移。免疫组化TTF-1弥漫性阳性，降钙素弱阳性，PAX-8阴性，与甲状腺癌诊断一致。术后实验室检查显示降钙素水平显著升高。正电子发射断层显像显示代谢活跃，左侧V级淋巴结;右肺下叶一1.1 cm高代谢性结节;多处高代谢性肝脏病变;C5椎体、L4左椎板、左髂后翼溶解病灶。脑部核磁共振成像(MRI)显示右侧尾状核有一4mm的损伤。

　　患者向德克萨斯大学MD安德森癌症中心提出第二意见。种系遗传检测结果为遗传RET突变阴性。在临床实验室改良修正案认证的分子病理学实验室中，对从外科肿瘤样本中提取的DNA进行了基于下一代测序分析，检测50个基因编码序列中的体细胞突变，发现RET M918T错义突变，一种完善的功能增益变换此外，使用Abbott分子CDKN2C/CKS1B双色探针进行荧光原位杂交分析，发现CDKN2C基因缺失，大脑和脊柱的重复MRI显示了8个额外的脑损伤和多灶性脊柱骨病的进展。

　　患者接受全脑放疗和脊柱病灶外束放疗。随后她接受标准护理卡博替尼治疗，但经历了多种副作用，包括手足综合征、粘膜炎、体重减轻、恶心和腹泻，需要多次减少剂量，最终达到每日40毫克。根据RECIST版本1.120，患者获得部分应答;治疗8个月后，病情进展。

　　考虑到没有任何剩余的具有既定益处的标准疗法，该患者纳入赛尔帕替尼 (LOXO-292）在晚期实体肿瘤患者中的I/II期研究（LIBRETTO-001）。患者在入组前提供书面知情同意书。赛尔帕替尼 (LOXO-292）每日2次，160mg。影像研究(大脑和脊柱的MRI;每8周进行一次颈部、胸部、腹部和骨盆计算机断层扫描。根据RECIST 1.1版评估反应。赛尔帕替尼 治疗开始时的基线成像显示双侧中央和外侧颈部疾病;C5、T4、T8、L1椎体及左后门溶解病灶;双肺结节样混浊;怀疑为淋巴管癌的小叶间隔增厚;大量肝脏病变(最大，肝圆7厘米);≥25个病灶在大脑和小脑，T11水平有一个5mm的软脑膜结节。降钙素和CEA水平分别为2,180 pg/mL和12,312 ng/mL。

　　患者在治疗的第一个月经历了临床反应，腹泻和恶心的基线消失，食欲改善。治疗开始3个月后，降钙素水平下降到< 2 pg/mL，这与腹泻的缓解一致。患者的CEA水平在治疗16个月后达到304.0 ng/mL的最低点。磁共振成像的大脑在8周证明几乎完全解决之前确定脑转移和核磁共振大脑和脊柱在33周显示完整的解决脑转移和leptomeningeal T11级别的结节。

　　1年后，患者根据RECIST 1.1版标准正式获得部分颅外反应。17个月时，大脑MRI显示一个孤立的、新的、5毫米的左侧尾状病变，用SRS继续赛尔帕替尼 治疗。20个月时，影像学显示非中枢神经系统多病灶进展，C7椎体有一个新的6mm骨性病变，以及几个新的右侧肝叶病变(最大的2cm)。患者降钙素水平升至235.9 pg/mL;她的CEA水平保持不变。系统进展时的外周血无细胞DNA分析显示，仅存在先前鉴定的RET M918T错义突变。病人拒绝做肝脏活检。

　　中枢神经系统疾病一直持续到22个月后，发现出现了一些新的脑损伤;这些均采用SRS治疗。患者在病情进展后继续使用赛尔帕替尼 (LOXO-292）治疗，因为她认为从治疗中获得了残留的临床益处。通过治疗，患者对赛尔帕替尼 耐受性良好，报告为1级疲劳和白细胞减少归因于研究药物。她的治疗过程因几次与赛尔帕替尼无关的住院治疗而变得复杂。微信扫描下方二维码了解更多：