他拉唑帕尼(talazoparib)如何抑制肝细胞癌进展

　　越来越多的研究认识到，长链非编码 RNA (lncRNA) 对于介导多种致瘤过程至关重要，包括肝脏肿瘤发生。然而，lncRNA 调控肝癌细胞生长的病理机制仍知之甚少。在本研究中，我们鉴定了一种新的功能 lncRNA，命名为 polo 样激酶 4 相关 lncRNA（lncRNA PLK4，GenBank 登录号 RP11-50D9.3），其在肝细胞癌 (HCC) 组织和细胞中的表达显着下调.有趣的是，他拉唑帕尼（talazoparib）是一种新型的高效聚 ADP 核糖聚合酶 1/2 (PARP1/2) 抑制剂，可以增加 HepG2 细胞中 lncRNA PLK4 的表达。重要的，我们表明，他拉唑帕尼（talazoparib） 诱导的 lncRNA PLK4 可以通过 Yes 相关蛋白 (YAP) 失活和诱导细胞衰老来抑制肝癌细胞的活力和生长，从而起到抑癌基因的作用。总之，我们的研究结果揭示了 talazoparib 诱导抗肿瘤作用的分子机制，并提示了 talazoparib 靶向 lncRNA PLK4/YAP 依赖性细胞衰老治疗 HCC 的潜在临床用途。

　　肝细胞癌从根本上说是一种遗传疾病，其中许多 DNA、RNA 和蛋白质的改变参与了肿瘤过程。研究人员正致力于探索药理学诱导肿瘤细胞死亡，如细胞凋亡、衰老、自噬等，以寻求治疗 HCC 的有效策略。在这项研究中，我们首先确定了他拉唑帕尼（talazoparib） 的抗肿瘤作用。重要的是，我们证明了 talazoparib 诱导的 lncRNA PLK4 可以抑制 YAP 信号传导以进一步促进 HepG2 细胞衰老，这是药物抑制肿瘤细胞增殖的重要分子机制。

　　LncRNA 调节 mRNA 的剪接和稳定性，以及蛋白质翻译。最近的研究已经提高了我们lncRNA功能的了解在肝疾病，特别是在HCC。几个特定的 lncRNA 基因可以作为 HCC 诊断和预后的生物标志物，以及治疗干预目标。Huang 等人报道 lncRNA CDKN2B 反义 RNA 1 (CDKN2B-AS1) 正调节肿瘤生长和微血管侵袭，代表 HCC 患者的高肿瘤级别和降低的存活率。从机制上讲，CDKN2B-AS1 通过充当 let-7c-5p 的分子海绵来激活 NAP1L1 介导的 PI3K/AKT/mTOR 信号，从而影响 HCC 的进展。Malakar 等发现 lncRNA 转移相关肺腺癌转录物 1 (MALAT1) 通过增强代谢转录因子 TCF7L2 的翻译，上调糖酵解基因的表达和下调糖异生酶，TCF7L2 在 HCC 中充当原癌基因。Wang 等人表明 lnc-UCID（lncRNA 通过与 DHX9 相互作用上调 CDK6）可以竞争性结合 DHX9 并从 CDK6-3'UTR 中隔离 DHX9，以增加 CDK6 表达并促进 HCC 生长。在本文中，我们使用 lncRNA 微阵列证明，与正常组相比，lncRNA PLK4 表达在 HCC 活检中显着降低。实时 PCR 分析也验证了结果。在 SMMC7721 和 HepG2 细胞以及人 HSC-LX2 细胞中都发现了降低的 lncRNA PLK4。我们的结果表明 lncRNA PLK4 可能是 HCC 的一个有希望的标记和干预目标。

　　他拉唑帕尼（talazoparib） 是一种新型的高效 PARP1/2 抑制剂，在代谢稳定性、口服生物利用度和药代动力学特性方面具有优势。Talazoparib 可抑制肿瘤细胞增殖和转移，尤其是乳腺癌和小细胞肺癌 (SCLC)。Talazoparib 最近正在进行多项 II 期和 III 期临床试验，是一种很有前景的抗肿瘤药物。然而，没有研究评估他拉唑帕利对 HCC 的影响。在此，我们研究了 talazoparib 在 HCC 中的作用。如前所述，将 Huh-7 细胞皮下注射到裸鼠体内以形成肿瘤异种移植物。我们发现 talazoparib 不仅可以在体外损害 HepG2 细胞活力，还能显着延缓肿瘤生长，抑制肿瘤细胞增殖。有趣的是，talazoparib 显着上调 lncRNA PLK4 mRNA 水平，而当 lncRNA PLK4 被 siRNA 基因减少时，细胞活力恢复。此外，talazoparib 诱导的 S 细胞周期停滞和 lncRNA PLK4 siRNA 显着削弱了该效果。我们假设 talazoparib 可能触发肿瘤细胞衰老。正如预期的那样，talazoparib 诱导了 HepG2 细胞的衰老，SA-β-gal 染色阳性细胞的积累说明了这一点以及 p16、p21 和 Hmga1 的表达增加。

　　总之，我们的研究结果表明他拉唑帕尼（talazoparib） 在 HCC 异种移植物中具有抗癌作用。从机制上讲，他拉唑帕尼（talazoparib） 通过特异性促进 lncRNA PLK4 上调，随后 YAP 失活来抑制肿瘤细胞生长，最终导致肝癌细胞的细胞衰老。他拉唑帕尼（talazoparib） 诱导的肿瘤细胞衰老可能被证明是治疗 HCC 的潜在策略。微信扫描下方二维码了解更多：