鲁索替尼/芦可替尼可减轻CAR-T治疗期间的类固醇难治性CRS

　　细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性是两种主要的 CAR T 相关毒性。通过托珠单抗和类固醇的干预，许多患者可以从严重的 CRS 中恢复过来。然而，一些患者对类固醇难以治疗并出现危及生命的后果。鲁索替尼（芦可替尼）是一种口服 JAKs 抑制剂，是治疗炎症性疾病的有前途的药物。在这项初步研究中，我们评估了鲁索替尼在 CRS 中的疗效。在接受 CD19 或 CD22 CAR T 细胞疗法的 14 名 r/r B-ALL 儿童中，4 名患者出现严重（≥ 3 级）CRS，其症状在高剂量类固醇治疗后未得到缓解，因此接受了鲁索替尼治疗。4 名患者在接受鲁索替尼治疗后观察到 CRS 症状迅速消退。鲁索替尼干预后血清细胞因子显着降低。所有患者在输注后第 30 天均达到完全缓解，尽管使用了鲁索替尼，我们仍然可以在体内检测到 CAR T 扩增。没有与鲁索替尼相关的明显不良事件。体外试验表明，鲁索替尼（芦可替尼）可以抑制 CAR T 扩增和细胞毒性，这表明应该仔细考虑鲁索替尼（芦可替尼）的时间和剂量，以避免抑制抗白血病反应。我们的结果表明，鲁索替尼在类固醇难治性甚至危及生命的 CRS 中具有活性且耐受性良好。建议应仔细考虑鲁索替尼的时间和剂量，以避免抑制抗白血病反应。我们的结果表明，鲁索替尼在类固醇难治性甚至危及生命的 CRS 中具有活性且耐受性良好。建议应仔细考虑鲁索替尼的时间和剂量，以避免抑制抗白血病反应。我们的结果表明，鲁索替尼在类固醇难治性甚至危及生命的 CRS 中具有活性且耐受性良好。

　　在 CD19 CAR-T 细胞治疗后，35% 至 93% 的患者会发生 CRS。研究之间 CRS 的不同发生率和严重程度可能是由于 CAR 构建、CAR-T 细胞制造、诊断、资格标准和用于 CRS 分级的系统的差异。尽管使用托珠单抗和类固醇治疗严重 CRS，但在患有 B-ALL 的儿童和年轻成人的 CD19 CAR T 细胞研究中，75 名患者中仍有 11 名 (15%) 死于 CRS。在我们之前的 CD19 和 CD22 CAR T 细胞临床试验中，尽管使用托珠单抗和类固醇，51 名患者中有 2 名和 34 名患者中有 4 名死亡。本研究中有四名患者出现了类固醇难治性 CRS，我们的结果表明，鲁索替尼对类固醇难治性 CRS 具有活性且耐受性良好。托珠单抗和类固醇常规用于治疗早期 CRS，但在这 4 名因此接受鲁索替尼治疗的患者中，症状并未缓解，甚至进展超过 24 小时。鲁索替尼干预后观察到症状迅速消退。严重 CRS 是一种细胞因子驱动的炎症综合征，由持续激活的 CAR T 细胞引起。许多 T 细胞激活信号通路涉及 Janus 激酶 (JAK)。据报道，鲁索替尼是一种口服 JAK 抑制剂，可抑制 T 淋巴细胞的活化，因此也可能能够抑制 CAR T 细胞的活化。鲁索替尼干预后，这四名患者的 CRS 相关细胞因子包括 IL-6、IL-10、sCD25、TNF-γ 和 SF 迅速下降，这表明鲁索替尼成功阻止了这些细胞因子的释放。

　　我们的体外实验表明，鲁索替尼（芦可替尼）不能抑制 IL-6，但在给予鲁索替尼（芦可替尼）后患者的 IL-6 迅速降低。这种差异可能是由于人类的排泄系统或中间细胞部分的存在，有待未来澄清。我们的数据还显示，鲁索替尼（芦可替尼）对 CAR T 效应器功能的影响比 DEX 强得多。鲁索替尼（芦可替尼）在体外主要抑制 CAR T 细胞扩增和 T 细胞毒性相关细胞因子（INF-γ 和颗粒酶 B）的释放。在未来的研究中，测量 CAR T 细胞治疗患者的 INF-γ 和颗粒酶 B 会很有趣。严重的 CRS 可能是通过直接抑制这四名患者的过度活化 CAR T 细胞来部分控制的。尽管他们在鲁索替尼干预期间继续进行 CAR T 细胞扩增，鲁索替尼治疗后CAR T细胞水平迅速下降，暗示鲁索替尼可以抑制体内CAR T细胞扩增，这与体外分析一致。这些数据也提醒我们，鲁索替尼的使用可能会影响 CAR T 细胞的扩增并抑制抗肿瘤作用。因此，只有当患者患有危及生命的 CRS 并且具有丰富的 CAR T 细胞数量以保证抗肿瘤作用时，才应考虑使用鲁索替尼。此外，鲁索替尼给药的剂量和持续时间应仔细设计。仅当患者患有危及生命的 CRS 并且具有丰富的 CAR T 细胞数量以保证抗肿瘤作用时，才应考虑使用鲁索替尼。此外，鲁索替尼给药的剂量和持续时间应仔细设计。仅当患者患有危及生命的 CRS 并且具有丰富的 CAR T 细胞数量以保证抗肿瘤作用时，才应考虑使用鲁索替尼。此外，鲁索替尼给药的剂量和持续时间应仔细设计。

　　鲁索替尼的主要不良事件是血小板减少和出血。在 CAR T 治疗期间也经常观察到血小板减少症。在血小板输注的帮助下，连续使用鲁索替尼（芦可替尼）的4例患者均未出现活动性出血。我们比较了鲁索替尼前后的血小板计数和增量时间，以评估鲁索替尼对血小板的影响，未观察到显着影响。鲁索替尼干预后血小板输注频率也没有增加。从 CRS 中恢复后，所有患者均已停用鲁索替尼，血小板计数逐渐恢复。未观察到长期不良事件。这些结果表明，在使用血小板输注进行 CAR T 治疗期间，鲁索替尼的使用相对安全。

　　在这项研究中，3 名既往有 HCT 的患者比没有既往 HCT 的患者发生了严重的 CRS (P= .027)。一名患者患有活动性慢性 GVHD，两名患者在快速停用免疫抑制药物后非常早地复发（<3 个月）。我们认为这 3 名移植后患者在输注前可能已经激活了供体淋巴细胞和其他免疫细胞功能，这可能会在输注供体来源的 CAR T 细胞后加重 CRS。表明此类患者在CAR-T治疗期间应谨慎管理，鲁索替尼可有效控制其CRS。

　　总之，该研究首先证明了鲁索替尼在治疗严重 CRS 方面的高效性和良好的耐受性。鲁索替尼（芦可替尼）可以控制类固醇难治性和危及生命的 CRS。为了进一步评估鲁索替尼对严重 CRS 的疗效和安全性，我们的临床试验正在进行中。微信扫描下方二维码了解更多：