乐伐替尼(lenvatinib)的临床疗效和毒性

　　甲状腺癌是常见的内分泌恶性肿瘤。甲状腺癌的发病率在过去几年有所增加。转移性分化型甲状腺癌 (DTC) 患者通常预后良好。转移性 DTC 通常可以用放射性碘以靶向方式治疗，但随着分化的降低，碘积累的能力会丧失。直到最近，化疗还是晚期甲状腺癌患者的唯一治疗方法，后者不再适合用放射性碘治疗。化学疗法的适度疗效和显着毒性使得医学领域需要紧急进展。甲状腺癌生物学的新见解推动了针对这种疾病的靶向疗法的发展，包括酪氨酸激酶抑制剂索拉非尼作为 DTC 的补救治疗。2015年，美国食品药品监督管理局批准了第二种酪氨酸激酶抑制剂乐伐替尼（lenvatinib），用于治疗放射性碘难治性甲状腺癌。尽管在一项大型 III 期研究中与安慰剂相比，无进展生存期显着改善相关（中位无进展生存期 18.2 个月与 3.6 个月；风险比 0.21；99% 置信区间 0.14–0.31；6个月;风险比 0.21；99% 置信区间 0.14–0.31；6个月;风险比 0.21；99% 置信区间 0.14–0.31；P<0.001），需要在需要频繁减少剂量和延迟的相关中度至重度毒性的背景下证明乐伐替尼的益处。

　　乐伐替尼是一种 TKI，靶向 VEGFR1-3、FGFR1-4、PDGFR-α、RET 和 c-KIT。临床前证据表明，乐伐替尼在各种人类甲状腺癌异种移植物和体外模型中抑制肿瘤生长、肿瘤诱导的血管生成、细胞迁移和侵袭。与在分化型甲状腺肿瘤患者中测试的其他多激酶抑制剂相比，乐伐替尼对酪氨酸激酶受体的 FGFR 家族特别有效。

　　在剂量递增的 3+3 I 期试验中，研究了乐伐替尼（lenvatinib）的最大耐受剂量 (MTD) 在实体瘤中的各种剂量（0.5-20 mg 每天两次），包括结肠癌、肉瘤和非小-细胞肺癌。在 20 mg 每日两次的剂量水平上观察到天冬氨酸和丙氨酸氨基转移酶的 3 级升高以及血小板减少症的剂量限制性毒性。该试验的 MTD 为 13 毫克，每天两次，服用 2 周/停 1 周。值得注意的是，五名患者经历了六次与研究药物相关或可能相关的严重 AE。一项更大的 I 期试验在 82 名晚期难治性实体瘤患者中研究了乐伐替尼的安全性和有效性，其中包括肾癌、结肠直肠癌和胰腺癌。乐伐替尼每天 25 毫克时耐受性良好。3 级高血压和蛋白尿分别发生在 9 名患者 (11%) 和 6 名患者 (7%) 中。观察到乐伐替尼的剂量与高血压和蛋白尿之间呈正相关。在 25 mg (n=24) 的扩展 MTD 队列中，3 名 (13%) 患者出现 3 级高血压，2 名 (8%) 患者出现 3 级蛋白尿。

　　基于这些 I 期试验结果，随后在 58 名接受 24 毫克乐伐替尼（lenvatinib）治疗的分化型放射性碘难治性甲状腺癌患者中进行了随后的 II 期试验。分别有 29% 和 14% 的患者报告了先前的抗 VEGFR 治疗和化疗。反应率为 50%，中位 PFS 为 12.7 个月。AE 分别导致 74%、66% 和 26% 的患者的剂量中断、减少或研究药物停药。72% 的患者发生了 3 级或更高级别的 AE。最常见的 3 级副作用是体重减轻 (12%)、高血压 (10%)、蛋白尿 (10%)、腹泻 (10%)、疲劳 (9%)、脱水 (9%) 和关节痛 (5%) ）。值得注意的是，两名患者在严重 AE 后死亡（一名动脉出血和一名心脏骤停）。

　　在另一组患者中，在 59 名晚期 MTC 患者中以每天 24 毫克的设定剂量对乐伐替尼（lenvatinib）进行了测试，其中 44% 的患者之前接受过抗 VEGFR 治疗，15% 的患者之前接受过化疗。总缓解率 (ORR) 为 36%，中位 PFS 为 9 个月。多达 59% 的患者需要减少或中断剂量，24% 的患者因 AE 停止治疗。最常见的 3 级副作用包括腹泻 (14%)、高血压 (7%)、食欲下降 (7%)、疲劳 (5%)、吞咽困难 (5%) 和丙氨酸转氨酶水平升高 (5%)。总体而言，36 名患者 (61%) 发生了 3 级 AE。共有 3 人因 AE 死亡，包括呼吸停止（未另作说明）、呼吸衰竭和副肿瘤综合征（未另作说明）；只有呼吸衰竭相关的死亡被治疗医师认为与治疗有关。

　　在开创性的 III 期研究 SELECT 中，共有 392 名患有滤泡源性放射性碘抵抗的进展性甲状腺癌（根据实体瘤中的反应评估标准定义为在过去 13 个月内发生进展，存在一个没有放射性碘的可测量病变）任何131碘扫描的摄取，或放射性碘治疗 12 个月内的疾病进展）随机分配至乐伐替尼（n=261）或安慰剂（n=131）。与安慰剂相比，乐伐替尼治疗的患者中位 PFS（主要终点）有显着改善（18.3 个月 vs 3.6 个月；HR 0.21；99% CI 0.14–0.31；P<0.001)，前所未有的响应率为 64.8%。试验中的 93 名患者之前接受过抗 VEGF TKI（索拉非尼 77%、舒尼替尼 9%、帕唑帕尼 5% 和其他 9%）。尽管之前使用过靶向治疗，乐伐替尼也显着改善了该亚组患者的 PFS（15.1 个月与 3.6 个月；HR 0.22；95% CI 0.12–0.41）并提高了缓解率（62.1 % 与 3.7 %）。在 4 名患者中观察到完全放射学反应，在 39 名接受乐伐替尼治疗的患者中观察到疾病稳定期延长（超过 23 周）。虽然与 I 期和 II 期研究的结果一致，但本研究中的毒性特征是显着的。

　　正如使用其他多激酶抑制剂所指出的那样，乐伐替尼（lenvatinib）的毒性导致剂量调整率和临床相关后果显着。75% 的患者出现了 3 级或更高的毒性。分别有 67%、82% 和 14% 的患者需要减少剂量、中断剂量和停止治疗。最常见的 3 级或更高级别的治疗相关 AE 是高血压 (42%)、疲劳 (9%)、腹泻 (8%)、蛋白尿 (10%)、动脉和静脉血栓栓塞效应（分别为 2.7% 和 3.8%） 、急性肾功能衰竭 (1.9%) 和肝功能衰竭 (0.4%)。分别有 22% 和 18% 的患者因严重腹泻和食欲下降而需要调整剂量。在这项更大的试验中，8% 的患者出现 QTc 延长，其中 1.5% 经历了≥3 级 AE，定义为 QTc ≥501 ms。然而，在对服用单次 32 mg 乐伐替尼的健康个体的研究中，在 24 小时连续心电图 (EKG) 监测期内没有 QTc 延长。到目前为止，似乎没有证据表明与乐伐替尼相关的显着直接心脏毒性。

　　值得注意的是，乐伐替尼组的 6 例死亡被认为与治疗有关：3 例由不明原因引起，3 例与肺栓塞、出血性中风和健康恶化有关。然而，其中 4 例死亡在病因学上是非特异性的，因此很难准确评估乐伐替尼毒性对这些致命事件的影响。

　　在 III 期 SELECT 研究中，接受乐伐替尼（lenvatinib）治疗的患者中有 2% 出现胃肠道穿孔或瘘管，而安慰剂组为 0.8%。此外，在一份病例报告中也记录了呼吸消化道瘘的形成，其中一名接受乐伐替尼的患者出现明显的全身衰退，需要经皮胃造口术以获得营养支持。放射治疗和巨大的胸部肿瘤负荷被认为是与乐伐替尼和其他抗血管生成治疗相关的呼吸消化道瘘形成的危险因素。在 III 期试验中，35% 的接受乐伐替尼治疗的患者出现出血并发症，而安慰剂组为 18%。鼻衄是最常见的出血事件（11% 1 级和 1% 2 级）。两组（2% 乐伐替尼和 3% 安慰剂）严重出血发作（3-5 级）的发生率相当。一名接受乐伐替尼（lenvatinib）治疗的基线脑转移患者死于颅内出血。这些结果与其他酪氨酸激酶抑制剂记录的致命出血风险一致，并强调了仔细监测的重要性。这种疾病环境中 PFS 和肿瘤反应率的临床意义获益导致美国 FDA 于 2015 年 2 月批准乐伐替尼用于治疗进展性甲状腺癌。

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