他拉唑帕利(talazoparib)在BRCA1/2突变患者中的剂量递增试验

　　他拉唑帕利（talazoparib）抑制 PARP 催化活性，将 PARP1 捕获在受损 DNA 上并导致BRCA1/2突变细胞中的细胞死亡。我们在这项由两部分组成的 I 期首次人体试验中评估了他拉唑帕利（talazoparib）治疗。在一项开放标签、多中心、剂量递增研究中确定了每日一次 talazoparib 的抗肿瘤活性、MTD、药代动力学和药效学）。MTD 为 1.0 毫克/天，消除半衰期为 50 小时。治疗相关的不良事件包括疲劳（26/71 名患者；37%）和贫血（25/71 名患者；35%）。3 至 4 级不良事件包括贫血（17/71 名患者；24%）和血小板减少症（13/71 名患者；18%）。在剂量≥0.60mg/天时观察到持续的PARP抑制。在 1.0 毫克/天时，分别在 14 名 (50%) 和 12 名 (42%) 的BRCA突变相关乳腺癌和卵巢癌患者中的 7 名以及胰腺癌和小细胞肺癌患者中观察到确认的反应。他拉唑帕利（talazoparib）显示出单药抗肿瘤活性，并且患者对推荐剂量 1.0 mg/天的耐受性良好。

　　他拉唑帕利（talazoparib）是一种有效的口服 PARP1/2 抑制剂，其催化活性与 olaparib 和 rucaparib 相当，但相比之下，它在捕获 DNA 损伤部位的 PARP-DNA 方面更胜一筹。这项首次人体研究表明，他拉唑帕利（talazoparib）在携带生殖系有害BRCA突变或其肿瘤携带对 PARP 抑制敏感的其他突变的患者中产生单药活性。使用他拉唑帕利（talazoparib）观察到的临床活性表明，靶向 PARP1/2 也可能是那些肿瘤具有其他参与 DNA 修复机制的基因组异常的患者的有效策略。

　　他拉唑帕利（talazoparib）总体耐受性良好。他拉唑帕利（talazoparib）的主要毒性是血液学毒性，伴有短暂和可逆的血细胞减少症（血小板减少症、中性粒细胞减少症和贫血），主要通过药物中断和/或剂量减少以及其他常规医疗干预来控制；输血并不常见。DLT 的所有发作都涉及短暂的血小板减少症而没有出血。非血液学毒性作用的严重程度是轻微的并且是可控的。相对剂量强度高达 97.2%，总体剂量耐受性良好。此外，在本研究的第 1 部分或第 2 部分中，没有患者因毒性而永久退出他拉唑帕利（talazoparib）治疗。

　　他拉唑帕利（talazoparib）显示出良好的 PK 特性，具有良好的口服生物利用度、快速吸收和总暴露量 (AUC) 在很宽的剂量范围内（0.025–1.1 mg/天）与剂量成比例的增加。在开始每日给药后大约 2 周达到稳态。报告了每日给药的线性排尿动力学。在推荐的 II 期剂量 1.0 毫克/天时，多次给药后的 t1/2约为 2 天；talazoparib 的低谷血浆浓度维持在 10 nmol/L 以上，表明他拉唑帕利（talazoparib）的全身浓度足以抑制 PARP 活性。

　　在药效学 (PD) 测试中，他拉唑帕利（talazoparib）在相对较宽的剂量范围内证明了 PBMC 中的 PARP 抑制作用。对于 0.6 毫克/天及以上的剂量，所有评估的患者的 PARP 活性始终受到抑制。PD 结果表明，在降低剂量水平下仍可实现有效的 PARP 抑制。

　　他拉唑帕利（talazoparib）在与有害生殖系BRCA1/2突变相关的严重预先治疗的乳腺癌和卵巢癌患者中显示出有希望的抗肿瘤活性。晚期乳腺癌患者（包括三阴性患者）的单药活性等于 50% (ORR) 和 86% (CBR)。类似地，在接受 1.0 mg/天他拉唑帕利（talazoparib）治疗的 12 名BRCA突变卵巢癌患者中，ORR 和 CBR 分别等于 42% 和 67%。

　　值得注意的是，1 名有反应的胰腺癌患者携带 PALB2突变；由于已知这种突变会将BRCA2和RAD51招募到 DNA 断裂中，因此这些发现支持在更广泛的人群中进行试验（与仅BRCA突变相反的具有额外 DNA 修复缺陷的人群），这可能会扩大 PARP 抑制剂治疗的应用。

　　总之，这项研究的结果证明了单药他拉唑帕利（talazoparib）治疗卵巢癌、乳腺癌、小细胞肺癌和胰腺癌中存在和不存在种系BRCA1/2突变的患者的有效性。他拉唑帕利（talazoparib）在超过 2 年治疗期的多名患者中具有可耐受的安全性。他拉唑帕利（talazoparib）的 PK 特性支持每日一次给药。该 I 期试验的数据支持他拉唑帕利（talazoparib）在治疗晚期肿瘤（具有 DNA 修复缺陷的遗传性和散发性癌症）患者中的作用。他拉唑帕利（talazoparib）目前正在接受针对多种肿瘤类型的进一步临床研究，包括对具有有害BRCA1/2 的转移性乳腺癌患者进行的 III 期试验突变。微信扫描下方二维码了解更多：