乐卫玛/仑伐替尼联合抗PD-1治疗复发性肝内胆管癌骨转移的显着疗效

　　复发性肝内胆管癌骨转移的预后仍然不佳，其治疗对肿瘤学家构成挑战。迄今为止，仅报告了 2 例帕博利珠单抗（一种抗程序性细胞死亡蛋白-1（PD-1）的药物）联合化疗导致完全缓解的病例。基于纳武单抗的免疫疗法联合乐卫玛/仑伐替尼治疗肝内胆管癌的安全性和有效性尚不清楚。

　　一名 40 岁女性被确定为肝右叶直径 7.0 厘米的病变。此外，在主要和左肝胆管以及胆囊中发现了结石。根据影像学检查结果和肿瘤生物标志物水平，患者初步诊断为肝内胆管细胞癌和胆石症，随后进行了手术。病理检查证实肿瘤为胆管癌。手术后给予辅助化疗。但患者术后第5个月病灶复发，第6个月胆管癌扩大至右侧胸椎蒂（T7-8）。

　　该患者在发现肝脏复发后接受了经皮微波消融术。之后，患者接受了纳武单抗加乐卫玛/仑伐替尼。在用纳武单抗加乐卫玛/仑伐替尼治疗后，肝脏中的病变大小减小并消失。此外，在治疗 9 个月后，右侧胸椎椎弓根的转移灶稳定。

　　免疫疗法彻底改变了非小细胞肺癌、黑色素瘤和晚期肾细胞癌的治疗。在这种情况下，患者在接受纳武单抗加乐卫玛/仑伐替尼联合治疗后获得了极好的放射学和症状反应。患有 dMMR 状态和高肿瘤突变负荷 (TMB) 的胆管癌患者可能通过抗 PD-1 定向治疗具有一致的优治疗效果。

　　胆管癌根据其解剖位置分为肝内 (iCCA)、肝门周围 (pCCA) 或远端 (dCCA)。胆管癌是一种侵袭性肿瘤，预后不佳，对治疗提出了重大挑战。因此，迫切需要开发新的治疗策略。手术是所有 3 种疾病亚型的主要治疗选择，但只有一部分早期疾病患者（约 35%）适合以治愈为目的的手术切除。对于 iCCA，手术切除与 12 至 36 个月的中位无病生存期 (DFS) 相关，如各种患者系列报道。由于复发风险高和生存率低，肝移植通常被认为是 iCCA 手术的禁忌症。对于不适合手术切除的晚期 iCCA 患者，局部治疗如经导管动脉化疗栓塞 (TACE)、放射栓塞或外束放射治疗 (EBRT) 是一种合理的治疗方法。对于不适合手术或局部选择的晚期胆管癌患者，顺铂和吉西他滨的组合构成了目前的一线细胞毒化疗。Valle 等人报道，吉西他滨加顺铂治疗的中位总生存期为 11.7 个月，而单独使用吉西他滨则为 8.1 个月。最近，越来越多的分子靶向治疗在胆管癌的早期临床试验中得到研究。II 期研究的治疗选择包括受体酪氨酸激酶抑制剂（如 NVPBGJ398、erdafitinib 和 ponatinib）、ALK 和 ROS1 抑制剂（如色瑞替尼和恩曲替尼），以及 MEK 抑制剂司美替尼。

　　在这里，我们通过强调抗 PD-1 药物纳武单抗联合受体酪氨酸激酶抑制剂乐卫玛/仑伐替尼在 40 岁女性切除术后复发性和转移性 iCCA 中的使用来讨论单个病例。该肿瘤表现出错配修复 (MMR) 途径的缺陷和随后的复制错误累积，并在核苷酸短序列 (MSI-H) 中出现不稳定异常。此外，肿瘤突变负荷 (TMB) 非常高，而 PD-1 和 PD-L1 表达<1%。根据临床研究结果，美国FDA批准nivolumab用于治疗dMMR或MSI-H的转移性结直肠癌患者。2014 年 3 月 12 日至 2016 年 3 月 16 日期间，74 名患者在 CheckMate 142 试验中接受了纳武单抗治疗，其中 Overman 等人报告了 34% 或 25 名患者的总体缓解率（95% CI 23.2-45.7），包括7 (9%) 中的完全响应。51 名患者（69%，95% CI 57-79）的疾病得到控制（≥12 周）。中位 PFS 为 6.6 个月（95% CI 3.0-不可估计[NE]），12 个月时的 OS 为 44%（95% CI 19.6-NE）。胆管癌和结直肠癌都是腺癌的类型。

　　目前，乐卫玛/仑伐替尼已获 FDA 批准用于治疗局部复发性或进展性、转移性、放射性碘 (RAI) 难治性分化型甲状腺癌 (DTC) 患者。其抗肿瘤活性归因于其抗血管生成特性和直接的抗肿瘤作用。在晚期 RAI 难治性 DTC 的 II 期研究中，乐伐替尼治疗患者的中位无进展生存期 (PFS) 为 12.6 个月，缓解率 (RR) 为 50%。在 RAI 难治性 DTC 的 III 期试验中，乐伐替尼治疗的患者实现了 65% 的总体 RR，中位 PFS 为 18.3 个月。靶向治疗的概念已成为治疗 HCC 的一种有前途的方法。新的试验旨在评估乐卫玛/仑伐替尼作为靶向治疗的疗效。在一项此类研究中，46 名患有晚期疾病和 Child Pugh A 肝功能状态的患者参加了一项 1/2 期开放标签研究，以分析乐卫玛/仑伐替尼的安全性和有效性。乐卫玛/仑伐替尼的初始治疗剂量为每天 2 mg（28 天周期），直到疾病进展或出现无法控制的毒性。中位肿瘤进展时间 (TTP) 为 12.8 个月（95%CI：7.23-14.7），中位总生存期为 18.7 个月（95%CI：12.8-25.1）。舒尼替尼、linifanib 和 brivanib 的一线治疗均未通过 III 期临床试验。然而，乐卫玛/仑伐替尼已经通过了III期临床试验。一项 III 期研究比较了乐伐替尼与索拉非尼作为不可切除 HCC 一线治疗的疗效。在这项开放标签研究中，954 名患有与巴塞罗那临床肝癌组 B 或 C 期相对应的晚期 HCC 和 Child-Pugh A 级肝硬化的受试者被纳入并随机接受乐卫玛/仑伐替尼或索拉非尼作为一线治疗。结果表明，乐伐替尼在 PFS、TTP 和 ORR 方面具有显着优势。研究人员得出结论，乐伐替尼在总生存率方面不劣于索拉非尼。尽管有这些令人鼓舞的数据，乐卫玛/仑伐替尼作为二线治疗转移性 iCCA 患者的疗效仍不清楚。只有一项 II 期临床研究调查了乐卫玛/仑伐替尼在对基于吉西他滨的治疗无效的胆道腺癌中的使用。需要进一步阐明控制乐卫玛/仑伐替尼反应的确切机制。

　　据我们所知，这是使用纳武单抗联合乐卫玛/仑伐替尼成功治疗复发性、进展性、转移性胆管癌的首份报告。胆管癌中的阳性 dMMR/MSI-H 和 TMB-H，以及抑制肿瘤血管生成可能为这种治疗提供机制支持。需要前瞻性研究来验证纳武单抗和乐卫玛/仑伐替尼在胆管癌中的疗效和安全性。微信扫描下方二维码了解更多：