NSCLC 患者脑转移 (BM) 和软脑膜转移 (LM) 的累积发生率分别为 16-35% 和 3-5%，并且与不良预后相关。EGFR突变的 NSCLC 人群中的真实发病率尚不清楚，尽管一些数据来自回顾性队列，报告 BM 的发生率为 24%，LM 的发生率为 9%。第一代和第二代EGFRTKI 对血脑屏障的渗透有限。尽管阿法替尼不完全渗透，但其疗效最高。奥希替尼（AZD9291）在EGFR突变的 PC9 小鼠 BM 模型和人类药代动力学和小鼠药代动力学/药效学模型中诱导持续的肿瘤消退表明 80 mg 和 160 mg 的剂量可能对人类中枢神经系统 (CNS) 疾病有活性。在 I 期 AURA 试验和来自 AURA II 期试验的分析中观察到奥希替尼在 CNS 疾病中的临床活性证明了奥希替尼在有和没有脑转移的EGFR突变 T790M NSCLC患者中的一致活性，表明其在大脑中的活性。奥希替尼在脑脊液中的药代动力学分析是 AURA 扩展 II 期试验的一个探索性目标。
I 期 BLOOM 研究旨在首次评估AZD3759的安全性、耐受性、药代动力学和初步抗肿瘤活性，AZD3759 是一种口服EGFRTKI，具有出色的 CNS 渗透性，可诱导小鼠模型中的 BM。在这项研究中，BM 和 LM 患者也可以入组，以评估每天 160 mg 奥希替尼在EGFR突变的 NSCLC患者中的抗肿瘤疗效、安全性、药代动力学和潜在生物活性，这些患者的疾病对标准治疗没有反应，并且中枢神经系统疾病。AZD3759 队列正在进行中，同时最近提交了来自奥希替尼（AZD9291）臂 LM的EGFR突变 NSCLC 队列的更新；21 名患有EGFR突变的 NSCLC 和 LM 疾病的亚洲患者每天接受 160 毫克奥希替尼治疗。所有这些都可以评估疗效；7 名 (33%) 的放射学反应得到证实，9 名 (43%) 的病情稳定，5 名 (24%) 患者的神经功能改善。
奥希替尼（AZD9291）的安全性
目前可用的第一代和第二代 TKI 吉非替尼、厄洛替尼和阿法替尼的剂量限制性毒性 (DLT) 主要是抑制皮肤和胃肠道中的野生型EGFR。奥希替尼（AZD9291）对 L858R/T790M 的效力是野生型EGFR 的200 倍左右，与早期 TKI 相比，这是一种有吸引力的EGFR选择性药物。
在 I 期 AURA 试验中，奥希替尼的耐受性相对较好。在高达 240 mg 每天的任何剂量水平下均未观察到 DLT。在 253 名患者的联合队列中，最常见的不良事件（通常为 1-2 级）为腹泻（47%）、皮肤毒性（皮疹/痤疮，40%）、恶心（22%）和厌食（21%） .腹泻和皮肤毒性随着奥希替尼剂量的增加而增加。然而，总体而言，与其他批准的EGFR 的历史数据和临床经验相比，奥希替尼与较少的皮肤和胃肠道毒性相关TKIs。只有 13% 的患者经历了 3 级或更高级别的药物相关不良事件。22% 的患者出现严重不良事件（肺炎样事件、肺栓塞和胸腔积液），6% 的患者出现严重的药物相关不良事件。不良事件促使 7% 的患者减少用药，6% 的患者停药。亚洲和非亚洲患者的不良事件频率和严重程度相似。6 例潜在肺炎样事件在停止治疗后得到解决。分别有 6 名 (2%) 和 11 名 (4%) 患者报告了高血糖症和 QT 间期延长。在报告的 7 起致命不良事件中，只有 1 起（肺炎）被认为可能与药物有关。
II 期 AURA 扩展和 AURA2 试验在不良事件方面显示了相似的结果。汇总分析报告的最常见不良事件（通常为 1-2 级）为皮疹 (41%)、腹泻 (38%)、皮肤干燥 (30%) 和甲沟炎 (29%)。36% 的患者出现 3 级或更高级别的不良事件。3% 的患者报告了任何级别的间质性肺病和 QT 间期延长，并且仅报告了 1 例 2 级高血糖症。与奥希替尼不同，36% 的接受罗西替尼治疗的患者报告了高血糖症。
晚期表皮生长因子受体 (EGFR) 突变型非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者对第一代或第二代EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗特别敏感，如吉非替尼、厄洛替尼和阿法替尼，这些抑制剂会阻断细胞信号传导驱动肿瘤细胞生长的途径。不幸的是，大多数患者在大约 10 个月的中位反应持续时间后对它们产生耐药性，并且在这些患者中超过一半检测到EGFRT790M 耐药突变的出现。奥希替尼（AZD9291）是EGFR激活突变和 T790M 耐药突变的口服、高选择性、不可逆抑制剂，同时保留野生型的活性表皮生长因子受体。微信扫描下方二维码了解更多：
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