dolutegravir多替拉韦钠已被证明会影响促黑素细胞激素的活性

　　我们的观察性分析首次探讨了不同INSTI药物之间以及基于INSTI、PI和NNRTI方案之间的治疗开始后短期体重增加的差异。我们的研究结果强调了根据所使用的INSTI药物，未接受过ART的PLWH开始基于INSTI的方案的短期体重增加的变化。我们观察到，与开始基于elvitegravir方案的人相比，PLWH开始基于dolutegravir多替拉韦钠和raltegravir的方案增加了显着更多的体重。此外，与开始基于NNRTI方案的人相比，开始基于多替拉韦方案的PLWH在18个月时体重明显增加。那些使用基于多替拉韦的方案的人也比启动基于PI方案的人体重增加更多，但差异无统计学意义。相比之下，基于elvitegravir的方案与短期体重增加最少。PLWH开始基于elvitegravir的方案比开始基于PI-、dolutegravir-和raltegravir方案的人体重增加明显更少。　　

　　在未接受过治疗的PLWH中启动ART通常与短期体重增加有关，尤其是在基线BMI低、CD4T细胞严重耗竭和基线HIV-1RNA病毒载量高的患者中。在早期ART时代，PLWH的体重增加与改善免疫恢复和更好的生存相关。因此，在未经治疗的患者患有恶病质和消瘦时治疗PLWH的早期临床经验中，开始ART后体重增加被视为“恢复健康”现象的一部分。这种现象被认为是成功抑制病毒复制、控制炎症和使静息能量消耗正常化的直接结果。然而，肥胖在开始ART的PLWH中越来越普遍。到2016年，在我们的研究中开始ART的患者中有三分之一是肥胖的，超过一半的BMI高于正常值（≥25kg/m2）。在当前开始ART的患者治疗前BMI较高的背景下，ART开始后的短期体重增加可能代表一种不良影响，使患者面临更高的心血管和代谢并发症风险。在最近的一项研究中，与HIV阴性者相比，ART开始后BMI的短期增加似乎会增加心血管疾病和糖尿病的长期风险。此外，在超重和肥胖患者中，ART开始后体重增加与心血管疾病2个主要危险因素的恶化有关：血脂异常和全身炎症。这尤其令人担忧，因为与普通人群相比，PLWH患高血压、心肌梗塞、外周动脉疾病和肾功能受损的风险更高。　　

　　在我们的研究中，在控制了一些基线临床和人口统计学特征后，体重增加在ART方案之间有所不同，这些特征以前与治疗开始后的BMI增加有关（即性别、基线BMI、CD4+T细胞计数和HIV-1病毒载量)。我们没有调整的一个变量是核苷逆转录酶抑制剂(NRTI)骨架。在我们的队列中，大多数接受dolutegravir的患者以阿巴卡韦/拉米夫定作为NRTI主链，而富马酸替诺福韦二吡呋酯/恩曲他滨是与大多数其他INSTI、NNRTI和PI药物一起使用的NRTI主链。然而，根据之前发表的研究，我们预计NRTI骨架不会对体重增加产生显着影响。在ACTG研究A5224s（A5202的一项子研究）中，接受ART和阿巴卡韦/拉米夫定NRTI骨架的PLWH与接受富马酸替诺福韦二吡呋酯/恩曲他滨NRTI骨架的ART的PLWH的体重、BMI和瘦体重变化没有统计学差异。此外，随机分配至富马酸替诺福韦二吡呋酯/恩曲他滨与阿巴卡韦/拉米夫定为基础的方案的未接受ART患者的胰岛素抵抗变化也相似。　　

　　解释基于INSTI的方案之间以及这些方案与基于NNRTI或PI的方案之间体重增加差异的机制尚不清楚。一种可能的解释是基于INSTI的方案中病毒载量迅速下降，以及病毒学抑制与较低能量消耗之间的相关性。然而，在检查的时间点，我们没有观察到基于dolutegravir和基于elvitegravir的方案之间病毒学抑制率的显着差异。另一种可能的机制解释是不同方案之间炎症生物标志物的差异，以及可能相关的分解代谢过程。例如，从基于PI的方案转换为基于raltegravir的方案与可溶性CD14的统计学显着下降有关，一种单核细胞活化标志物，以及其他全身炎症生物标志物（高敏C反应蛋白、白细胞介素、肿瘤坏死因子-α和D-二聚体）水平的降低。然而，这一假设未能解释与elvitegravir相比，raltegravir和dolutegravir之间体重增加的差异，特别是后者还与全身、血管和单核细胞活化生物标志物的血浆水平降低有关。其他可能的假设包括ART方案对调节能量稳态和食物摄入的系统以及对胰岛素抵抗的可能不同影响。例如，体外dolutegravir已被证明会影响促黑素细胞激素的活性，这是一个涉及食欲控制的肽激素和神经肽家族。因此，多替拉韦引起的食欲增加可能是这种药物引起的体重增加较高的合理解释。此外，还需要进一步的研究来评估考比司他（一种与所有基于elvitegravir的方案一起使用的药理学增强剂）的继发效应是否可以解释该方案所见的体重增加较低。　　

　　我们的研究有几项局限。这是对来自美国东南部一个中心的以男性为主的队列的回顾性分析；因此，结果可能无法推广到其他人群。根据美国食品和药物管理局(FDA)最近于2014年8月批准的dolutegravir，我们将分析窗口限制为18个月，以减少更长时期内的数据稀疏性。此外，开始和完成6个月治疗方案的患者被分配到该类别并进行分析，而没有考虑在18个月的随访期间改变方案的可能性。然而，正如结果中所提到的，在研究期间，被分配到拉特拉韦组、艾维拉韦组或多替拉韦组中并进行分析的患者均未换班。而且，我们没有关于患者热量摄入或身体活动水平的数据。我们也没有考虑可能导致体重变化的伴随药物使用（即二甲双胍、精神药物）。此外，为了确保足够的随访，我们将我们的研究限制在2016年7月1日之前开始ART的患者，因此不包括任何接受FDA于2018年2月批准的bictegravir或2016年11月批准的替诺福韦艾拉酚胺的患者。　　

　　虽然我们的结果强调了多替拉韦与初治患者体重增加增加之间的关联，但我们的研究结果对临床实践的影响尚不清楚。一个核心问题是，dolutegravir增加的体重增加是否与药物对能量储存和脂肪组织积累的脱靶效应有关，而不是与更高的抗病毒功效有关，从而导致HIV感染情况下的基础能量消耗较低。同样，体重增加增加对代谢和心血管结果的影响目前尚不清楚。直到其他研究可以阐明与不同ART方案体重增加差异相关的机制、与最大体重变化相关的患者特征以及体重增加增加的影响之前，　　

　　总之，ART开始后的短期体重增加在不同的INSTI之间有所不同。开始基于多替拉韦方案的患者短期体重增加的风险最高；相比之下，在那些开始使用基于elvitegravir的方案的人中，体重增加最小。除了评估将抗逆转录病毒药物与体重变化联系起来的潜在机制外，还需要未来的多中心队列研究和随机对照试验来证实我们的发现。详情请扫码咨询：