达拉非尼(dabrafenib)治疗剂量对QTc间期的影响

　　研究人员评估了BRAF v600突变型肿瘤患者重复口服BRAF抑制剂达拉非尼（dabrafenib）治疗剂量对QTc间期的影响。

　　方法：

　　在这项1期多中心2部分研究(BRF113773/NCT01738451)的第1部分中，评估了dabrafenib 225或300mg每日两次(BID)的安全性/耐受性，以告知第2部分的给药。病人在第2部分中获得dabrafenib量匹配的安慰剂−1天,单量300毫克剂量dabrafenib 1天,300毫克投标天2到7,和300毫克8天(早上),其次是24 h霍尔特心电图监测和药物动力学样本收集每天的剂量。药代动力学/药效学分析评估联合达拉非尼和代谢物对QTc间期的影响。

　　结果：

　　第1部分(n = 12)测定了第2部分的治疗上剂量，300mg BID。31例患者完成了第2部分。平均最大ΔΔQTcF发生在给药后8天和10 h (2.86 msec;90% CI，−1.36至7.07)。分类分析显示没有安慰剂和达拉非尼（dabrafenib）异常值(>增加60毫秒;QTcF > 500毫秒)。第1天dabrafenib 300mg cmax和AUC(0 -∞)均比单药150mg高约2倍。300mg BID组第8天的AUC(0‐τ)比150mg BID组高约2.7倍。Dabrafenib代谢物也显示出类似的趋势。药代动力学/药效学建模/模拟显示中位QTc增加<5 msec(上90% CI， <10 msec)。治疗上给药未发生意外毒性反应。

　　结论：

　　重复口服达拉非尼300mg BID对QTc间期无临床相关影响，未见新的安全信号。

　　本研究评估了达拉非尼（dabrafenib）在BRAF v600突变型肿瘤患者治疗上暴露时诱发QT延长的风险。在计划进行这项研究时，按照ICH E14指南20的规定，对健康志愿者进行全面的QT间期研究被认为是不合适的。达拉非尼（dabrafenib）是CYP3A4的底物和诱导剂，在重复BID给药后具有非线性药代动力学，可能是由于其自身代谢的诱导。此外，由于达拉非尼（dabrafenib）的一些代谢物是活跃的，并且随着时间的推移，暴露于其中一些代谢物中会增加，因此排除了在健康志愿者中进行的多剂量研究。ICH E14指南指出，QT间期研究的给药时间应足以描述药物及其相关浓度的活性代谢物的作用。考虑到代谢产物的半衰期较长，本研究被设计为重复给药后的平行组，以最大限度地暴露并避免延迟BRAF突变肿瘤患者的积极治疗。

　　考虑到在晚期癌症患者中设计和开展QTc研究的困难，以及快速进展的患者可能延迟潜在积极治疗的时间较短，阳性对照(如莫西沙星)未被纳入研究。此外，研究持续时间限制在8天，以便测量最大或接近最大代谢产物暴露时的QTc变化。纳入了脑出血指南的其他关键指示，包括使用超治疗剂量、基线时间匹配心电图、3次重复心电图以减少变异性、安慰剂对照和心电图评估时收集PK(用于确定潜在的浓度-反应关系)。在第一部分中证明的达拉非尼的安全性允许在癌症患者中使用超治疗剂量。此外，由于达拉非尼（dabrafenib）是CYP3A4和CYP2C8的底物，这两种酶的强抑制剂的联合给药已显示增加了达拉非尼（dabrafenib）及其一些活性代谢物的暴露；因此，需要在较高的达拉非尼（dabrafenib）暴露时评估QT延长的可能性。此外，尽管没有考虑到临床相关性，但当达拉非尼（dabrafenib）与曲美替尼联合使用时，dabrafenib的AUC增加了23%，desmethyl‐dabrafenib的AUC增加了33%。

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