通过停止和重新激发泰瑞沙/奥希替尼成功控制病情

　　泰瑞沙/奥希替尼已被批准作为表皮生长因子受体 (EGFR) 突变阳性非小细胞肺癌 (NSCLC)的标准治疗，该非小细胞肺癌对第一代和第二代 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 耐药，因为获得了T790M 突变。据报道，奥希替尼诱导的间质性肺病 (ILD) 的发生率为 4%，在 1% 的病例中观察到死亡。虽然ILD是EGFR-TKIs的严重药物不良反应，没有强有力的证据支持任何 TKI 诱导的 ILD 治疗。目前 ILD 的管理包括吸氧、停药和大剂量皮质类固醇或免疫抑制剂。努南等人最近报道，在奥希替尼治疗期间，35% (7/20) 的患者发生频繁的短暂性无症状肺混浊 (TAPO) 。根据他们的发现，他们建议如果新发的肺部病变无症状且局限在继续使用奥希替尼治疗可能是合理的。

　　我们在此报告了一名在使用泰瑞沙/奥希替尼治疗期间经历 TAPO 并通过停止和重新激发（“停止和继续”）奥希替尼成功控制的患者。

　　案例报告

　　一名 69 岁男性被诊断出患有 IB 期（T2N0M0）肺腺癌。他接受了左上肺叶切除术。手术后 35 个月，计算机断层扫描 (CT) 显示多处肺转移。分子分析显示该肿瘤含有EGFRL858R 突变。此后，使用不同药物进行多线化疗，包括 EGFR-TKI（吉非替尼、厄洛替尼和阿法替尼）和细胞毒性药物。在这些治疗期间，进行了第二次活检，并确认了额外的EGFRT790M 突变。

　　作为 10 线化疗，奥希替尼（80 毫克/天）于 2016 年 6 月启动。开始使用奥希替尼八周后，进行了全身 CT 和脑部磁共振成像，显示肺和脑转移急剧缩小。治疗 24 周后，尽管全身反应仍在继续，但胸部 CT 显示双下叶无症状的磨玻璃影（GGO）。奥希替尼被停止，因为这种发展被认为是奥希替尼诱导的 ILD。我们确定这不是肺部感染，而是另一种疾病，因为他的临床症状不是典型的传染病，而且他的 C 反应蛋白水平为阴性。因此，我们没有进行任何进一步的感染调查，例如支气管肺泡灌洗。

　　奥希替尼停药 4 周后，影像学显示肺癌快速进展，双肺出现多个新结节，但 GGO 已轻微消退。值得注意的是，Noonan 等人。据报道，在奥希替尼治疗期间出现“TAPO”的情况下，继续使用奥希替尼治疗可能是合理的。鉴于此建议，并且由于患者没有氧饱和度下降，因此在与患者讨论该方法后恢复了奥希替尼治疗。虽然我们怀疑他患有奥希替尼诱导的 ILD，但放射学模式并未反映弥漫性肺泡损伤 (DAD)，这是已知的致命模式。因此，我们在没有类固醇治疗的情况下重新启动了奥希替尼。

　　重新开始使用泰瑞沙/奥希替尼 4 周后，胸片显示多发肺结节缩小。此外，他的血清 Krebs von den Lungen-6 (KL-6) 水平在 4 周内从 911 U/mL 显着降低至 664 U/mL。重新开始使用奥希替尼 11 周后，全身 CT 显示多发肺结节减少，间质网状标记没有恶化。

　　据我们所知，这是 TAPO NSCLC 的首个病例报告，其中泰瑞沙/奥希替尼的停药和再激发得到了成功控制。

　　尽管泰瑞沙/奥希替尼对EGFR敏感和耐药 (T790M) 突变均有效，但据报道，奥希替尼诱导的 ILD 发生率为 4%，在 1% 的病例中观察到死亡。奥希替尼诱导的 ILD 没有标准治疗方法。因此，治疗的一般原则包括氧气支持、停药和使用皮质类固醇或免疫抑制剂。一例奥希替尼诱导的 ILD 成功地通过皮质类固醇和奥希替尼的剂量减少得到控制。

　　努南等人。据报道，35% (n=7/20) 的患者在奥希替尼治疗期间发生了 TAPO，放射学模式包括 GGO 伴或不伴结节实变。发生 GGO 的中位时间为 8.7（范围，1.6-43）周，消退的中位时间为 6（范围，1-11）周。在本例中，奥希替尼治疗 24 周后出现了多个局部无症状 GGO。尽管患者的氧饱和度水平正常，但我们认为 GGO 是奥希替尼诱导的 ILD 的指标，因此决定停药。停用奥希替尼 4 周后，肺部病变有所改善，但并未完全改善；然而，在超过奥希替尼诱导 ILD 的风险后，由于肺癌进展迅速，我们重新开始了药物治疗。重新开始使用奥希替尼 11 周后，肺多发转移灶明显缩小，GGO 有所改善。

　　一般来说，当出现与 GGO 相关的新发肺部病变时，医生倾向于停止奥希替尼治疗，这是合理的，因为阴影有时可能表明致命的药物诱导的 ILD。然而，由于奥希替尼是治疗EGFR的唯一高效药物-T790M 突变阳性 NSCLC 目前，如果新的肺部混浊在短期休息或停药期间没有恶化，并仔细监测患者的症状和影像学发现，重新使用奥希替尼可能是有用的，因为它可能是 TAPO。我们建议停药至多 6 周，这是在仔细监测的情况下解决 TAPO 的中位时间，因为我们总是担心疾病爆发。如果阴影变为任何其他放射学模式，例如 DAD 模式，则应给予高剂量皮质类固醇。

　　“走走停停”方法是一种用于避免治疗相关不良事件的策略，如使用奥沙利铂治疗结直肠癌 。对于奥希替尼治疗期间发生的新发肺部病变，这种实用的“走走停停”方法可能是比“继续”管理更好、更安全、更合理的管理策略。需要进一步的研究来调查目前未知的 TAPO 背后的机制。此外，应收集单独的 TAPO 病例，以阐明将 TAPO 与奥希替尼诱导的严重 ILD 区分开来的放射学或临床因素。

　　结论

　　使用泰瑞沙/奥希替尼治疗期间，需要仔细观察以早期发现药物诱导的 ILD。然而，由于新的阴影可能是 TAPO，如果肺部病变无症状且在治疗期间出现非转移性新的肺部阴影，那么在仔细监测的情况下，“走走停停”的奥希替尼给药可能是一种合理且安全的治疗策略。微信扫描下方二维码了解更多：