易瑞沙/吉非替尼在全脑放疗前和期间的血脑屏障通透性

　　目的探讨吉非替尼（易瑞沙）在全脑放疗(WBRT)过程中穿透血脑屏障(BBB)的能力。

　　患者和方法

　　本研究纳入了符合条件的非小细胞肺癌脑转移患者。吉非替尼250 mg/d，连续30天，同时给予WBRT (40 Gy/20 F/4 w)，维持治疗。分别于吉非替尼给药后30天和WBRT后10、20、30、40 Gy采集脑脊液和血液样本。收集13例接受吉非替尼治疗的无脑胶质瘤患者的脑脊液和血浆样本作为对照。LC-MS/MS检测脑脊液和血浆吉非替尼水平。

　　结果

　　15例BM患者完成了吉非替尼加WBRT治疗。脑梗死患者吉非替尼的csf -血浆比值高于无脑梗死患者(1.34% vs. 0.36%， P < 0.001)。吉非替尼的csf -血浆比值随WBRT剂量的增加而增加，在30 Gy时达到峰值(1.87±0.72%)，显著高于0 Gy时的1.34±0.49% (P = 0.01)。中位脑损伤进展时间为7.07个月，中位总生存期为15.4个月。

　　结论

　　吉非替尼（易瑞沙）的血脑屏障通透性随着WBRT剂量的增加而增加。

　　脑转移与预后差有关，目前尚无有效的治疗方法。WBRT是治疗脑转移的标准方法。化疗药物脑脊液渗透量低仍然是导致脑转移患者治疗效果差的重要因素。小分子量(446.9道尔顿)吉非替尼可能具有穿透血脑屏障的能力[5,21 - 22]。[21]的一些研究报道BM和WBRT可干扰BBB。据我们所知，WBRT对吉非替尼穿过血脑屏障的通透性的影响之前没有报道。我们研究的主要目的是评估WBRT是否会影响吉非替尼（易瑞沙）对BM患者血脑屏障的通透性。

　　多年来，脑转移一直被认为是增加血脑屏障的通透性。我们的研究表明，吉非替尼（易瑞沙）在无脑转移的患者中只能达到相当低的水平，csf与血浆吉非替尼的比值约为0.36%±0.18%。我们的研究显示，吉非替尼脑脊液水平为4.15 ng/ml, WBRT前吉非替尼脑脊液-血浆比值仅为1.34%，与其他研究报道相似[22 - 24,39]。WBRT前脑转移患者的脑脊液-血浆吉非替尼比值明显高于无脑转移患者。虽然BM可以破坏血脑屏障，但吉非替尼的穿透脑脊液能力仍然较低。

　　WBRT可以破坏血脑屏障。d'Avella等[30,32]报道WBRT (40 Gy/20 F)在WBRT后15天显著增加了大脑皮层中通过BBB的14c - α -氨基异丁酸运输，从而引起了BBB功能的改变。秦et al(6, 33)观察到放射治疗增强BBB的毁灭和BBB的破坏性影响的程度辐射剂量的辐照正常面积成正比,和的比值MTX在血液和脑脊液浓度增加了40 Gy WBRT后1.43折。一些研究报道脑辐射可增加伊立替康、顺铂等抗癌药物进入脑脊液。然而，目前没有数据支持WBRT对晚期NSCLC脑转移患者吉非替尼血脑屏障通透性的影响。我们的研究还显示，吉非替尼的csf -血浆比值随着WBRT剂量的增加而增加，在30 Gy时达到峰值(1.87±0.72%)，显著高于0 Gy时的1.34±0.49% (P = 0.01)。此外，Gow等[40]报道在WBRT期间给予EGFR TKI可提高肺腺癌脑转移的放射敏感性。WBRT可增强吉非替尼对BM患者的疗效。

　　在药代动力学上，我们的研究支持EGFR- tkis联合WBRT治疗BM患者，特别是EGFR突变激活患者。吉非替尼（易瑞沙）与WBRT并行和序贯治疗的比较还有待进一步研究。目前尚不清楚EGFR- tki联合WBRT是否优于单独EGFR- tki治疗伴有BM的NSCLC，特别是在EGFR突变激活的患者中。此外，吉非替尼的脑脊液水平可能与脑损伤患者的脑脊液水平不相同，脑基底膜中BBB的破坏可能比周围组织更严重。在中枢神经系统抗癌药物的药代动力学研究中，研究脑肿瘤内的药物浓度似乎更为合理。微信扫描下方二维码了解更多：