来那替尼(neratinib)可以保护糖尿病患者的胰岛细胞

　　产生胰岛素的功能性β细胞的丧失是糖尿病的一个特征。MST1是胰腺β细胞死亡和功能障碍的关键调控因子;其缺乏可恢复功能性β细胞和正常血糖。MST1抑制剂的鉴定是一种很有前途的β细胞保护糖尿病治疗方法。在这里，我们发现来那替尼（neratinib），一种fda批准的靶向HER2/EGFR双激酶的药物，作为一种有效的MST1抑制剂，它可以改善人胰岛和INS-1E细胞在多种糖尿病条件下的β细胞存活率。在一项临床前研究中，来那替尼（neratinib）可降低1型(链脲佐菌素)和2型(肥胖Leprdb/db)糖尿病小鼠模型的高血糖并改善β细胞功能、存活率和β细胞质量。综上所述，来那替尼（neratinib）是一种未被识别的MST1抑制剂，是一种潜在的β细胞保护药物，在人胰岛和1型和2型糖尿病鼠模型的体外实验中均获得了概念验证。

　　在这项研究中，我们证明来那替尼（neratinib）是MST1的抑制剂，这是一种以前未被发现的活性，同时具有HER2/EGFR的双重抑制作用，推动了它在乳腺癌中的临床应用。我们发现来那替尼（neratinib）在体外保护β细胞免受复杂糖尿病环境的诱导凋亡作用，在两种广泛使用的啮齿动物糖尿病模型中，来那替尼（neratinib）降低了高血糖。在新药开发成本不断上升的情况下，fda批准的药物的重新用途一直是一个非常有趣的话题，特别是在T1D等医疗需求未得到满足的疾病的情况下。我们的研究表明，来那替尼（neratinib）在许多癌症治疗的II期和III期临床试验中被证明是安全且耐受性良好的，可能对治疗糖尿病有疗效。尽管腹泻、呕吐和恶心是常见的来那替尼（neratinib）相关不良事件，但它们没有显示出长期毒性风险增加或不良后果。必须仔细考虑来那替尼（neratinib）耐受性对糖尿病等非即时危及生命疾病患者的适用性;因此，副作用可能会阻碍其直接用于治疗T1D或T2D患者，因此，必须在临床糖尿病设置中重新研究。根据我们的小鼠研究，30天的短期治疗间隔可以显著恢复β细胞的生存和功能，因此，可能足以治疗患者。特别是在肥胖db/db模型中，很明显来那替尼（neratinib）治疗可以防止血糖随着时间的推移而严重升高。我们开始实验时，小鼠已经处于轻度高血糖状态(所有小鼠的平均随机血糖为271.5 mg/dl)。治疗30天后，对照组的血糖升高了2.4倍(从231毫克/分升到554毫克/分升)，而来那替尼（neratinib）组的血糖没有显著升高(312-384毫克/分升)。

　　除了在癌症治疗方面的有效作用外，多靶点酪氨酸抑制剂长期以来一直被建议用于糖尿病的治疗，在某些情况下，由酪氨酸激酶靶点类以外的多药理学驱动。例如，伊马替尼靶向c-Abl、DDR1/2、c-Kit和PDGFR;舒尼替尼靶向FLT1/3/4、c-Kit、PDGFR和VEGFR2；厄洛替尼和PD153035, EGFR的强效和特异性抑制剂，在临床前和一些临床病例报告中都有有效的抗高血糖作用。相关的化合物类,酪氨酸磷酸酶应用PTP1b抑制剂ertiprotafib探索作为T2D的小说胰岛素敏化剂,根据其能力改善空腹血糖和糖耐量Zucker糖尿病脂肪rat45,甘油三酯和游离脂肪酸降低影响通过我κB抑制激酶介导β46。在EGFR抑制剂方面，两项独立研究显示，两名肺癌患者使用EGFR抑制剂厄洛替尼治疗T2D后，空腹血糖水平显著降低，HbA1c恢复正常。虽然来那替尼（neratinib）未报道此类病例，但有人怀疑，众所周知的厄洛替尼的多药理学是否可能与奈拉替尼重叠，从而显示出抗糖尿病作用。

　　虽然FDA已批准用于癌症治疗，但进一步的药物化学优化以提高药物选择性并去除共价键将是可取的，以限制药物毒性，并为慢性适应症(如糖尿病)提供更好的特异性。来那替尼（neratinib）对MST1有很强的抑制作用;然而，由于激酶抑制剂的发展具有挑战性，它靶向许多其他激酶。先前一项出色的研究为激酶抑制剂的生物学和毒性奠定了基础，该研究也报告来那替尼（neratinib）对MST家族成员的有效活性。目前正在进行提高MST1特异性和效力的研究。

　　这项研究显示了激酶抑制剂来那替尼（neratinib）在糖尿病发生条件下改善高血糖、改善β细胞存活和功能的有益作用。在这方面，我们正在进行的工作的主题是基于来那替尼（neratinib）的MST1抑制剂的设计，该抑制剂对MST1表现出更高的药效和选择性，且安全性与糖尿病的慢性治疗相当。识别来那替尼（neratinib）作为MST1抑制剂从而达到加速路径的临床前证据概念,显示,以及一个坚实的基础为后续药物化学优化程序旨在保留来那替尼（neratinib）的药物类属性,但其选择性和安全改进。微信扫描下方二维码了解更多：