雷德帕斯(midostauin)联合化疗治疗伴有FLT3突变的急性髓系白血病

　　急性髓系白血病(AML)和FLT3突变患者预后较差。我们进行了一项3期试验，以确定在标准化疗中加入一种口服多靶点激酶抑制剂雷德帕斯（midostauin）在FLT3突变患者中有效，是否会延长该人群的总生存期。

　　方法

　　我们筛查了3277名18 - 59岁的患者，他们新诊断为AML的FLT3突变。患者被随机分配接受标准化疗(柔红霉素和阿糖胞苷的诱导治疗和高剂量阿糖胞苷的巩固治疗)加雷德帕斯（midostauin）或安慰剂;巩固治疗后病情缓解的患者进入维持期，接受雷德帕斯（midostauin）或安慰剂治疗。根据FLT3突变的亚型进行随机分层:酪氨酸激酶结构域(TKD)点突变或内部串联重复(ITD)突变，其与野生型等位基因的比例分别为高(>0.7)或低(0.05 - 0.7)(ITD[高]和ITD[低])。异体移植被允许。主要终点是总生存率。

　　结果

　　总共717名患者接受了随机分组;360人被分配到米多斯汀组，357人被分配到安慰剂组。FLT3亚型为ITD(高)214例，ITD(低)341例，TKD 162例。治疗组在年龄、种族、FLT3亚型、细胞遗传学风险和血细胞计数方面平衡良好，但在性别方面不平衡(米多斯汀组51.7% vs.安慰剂组59.4%为女性，P = 0.04)。米多斯汀组的总生存期明显长于安慰剂组(死亡风险比0.78;单侧P = 0.009)，无事件生存(事件或死亡的风险比，0.78;单侧P = 0.002)。在初步分析和对接受移植的患者进行数据审查的分析中，米多夫定对所有FLT3亚型的益处是一致的。两组严重不良事件发生率相似。

　　结论

　　在标准化疗中加入多靶点激酶抑制剂雷德帕斯（midostauin）显著延长了AML和FLT3突变患者的总生存率和无事件生存率。

　　CALGB 10603(批准)试验显示，在18 - 59岁AML伴FLT3突变的患者中，在化疗中加入雷德帕斯（midostauin）导致的死亡风险比接受化疗加安慰剂的患者低22%。虽然审判没有驱动子群分析,总体生存期更长了雷德帕斯（midostauin）组比安慰剂组患者FLT3突变的跆拳道亚型,其中FLT3突变的ITD亚型与比例高或低比野生型等位基因的突变。由于FLT3抑制剂的暴露时间相对较短(试验治疗的中位持续时间为3个月)，因此该抑制剂的主要作用可能是早期减轻疾病负担，尽管也有其他可能的解释。该试验的目的不是为了确定维持治疗的独立效果。考虑到有一个好处,患者ITD突变等位基因,疾病负担较低的患者可能很大程度上是由于除了FLT3突变,可能雷德帕斯（midostauin）的好处,这是一个多目标激酶抑制剂,抑制FLT3可能超出其能力。例如，已知雷德帕斯（midostauin）可抑制KIT，并且在野生型FLT323患者和系统性肥大细胞增多患者中作为单一药物具有活性另外一种非特异性FLT3抑制剂索拉非尼在未被选择的aml年轻患者中加入化疗后，可以延长无事件生存期(但不是总生存期)

　　在试验开始后，越来越多的研究人员根据回顾性研究的数据8决定，治疗ITD亚型FLT3突变患者的最佳方法是在首次缓解期间进行同种异体移植。这种策略，再加上对复发患者实现长期生存的唯一方法是进行移植的认识，26可能导致该试验的总移植率为57%。尽管移植率因地区而异，但在首次缓解期进行移植的患者中，雷德帕斯（midostauin）组多于安慰剂组。试验治疗在移植时停止了。因此，早期移植可能会限制midorestaurant的暴露，从而限制其效果。然而，在移植时数据审查后对主要终点(总生存期)进行的分析中，尽管如此，midorestaurant组患者的风险仍低于安慰剂组患者。在第一次缓解期接受移植的患者中观察到米多斯汀的益处，但在后来接受移植的患者中没有观察到。在明显的复发和额外的化疗之后，特别是在治疗后进行有效的移植，早期随机对照活性药物和安慰剂可能没有什么效果。然而，FLT3抑制剂可能在移植后起作用。

　　本试验的生物学和逻辑挑战将在补充附录中进一步描述。尽管存在这些挑战，但在这项大规模的合作努力中，我们确定多靶点激酶抑制剂米多夫定(midorestaurant)可改善患有FLT3突变的年轻AML患者的预后，这一人群的预后较差，约占所有AML患者的四分之一。目前尚不清楚是否代理与不同的目标概要文件，包括更具体FLT3抑制剂，还将改善结果如果他们添加到常规治疗年轻人AML和FLT3突变老年人，化疗+ 雷德帕斯（midostauin）是否有利于老年人。微信扫描下方二维码了解更多：