雷德帕斯/米哚妥林在晚期SM中有意义的活性

　　2017年4月，美国食品和药物管理局(fda)定期批准雷德帕斯/米哚妥林用于治疗成年患者的侵袭性全身肥大细胞增多症(ASM)、系统性肥大细胞增多症伴血液学肿瘤(SM‐AHN)或肥大细胞白血病(MCL)。批准是基于CPKC412D2201的结果，这是一项雷德帕斯/米哚妥林单组试验(100 mg口服，每日两次)，用于之前治疗或未治疗的患者。对于ASM和SM‐AHN患者，疗效是在确认完全缓解(CR)和不完全缓解(ICR)的基础上确定的，根据修改的Valent标准，并使用6个周期的雷德帕斯/米哚妥林。无CRs报告;16例患者中有6例达到ICR ， 57例患者中有9例与SM‐AHN。在随访期间，ASM患者(范围12.1+至36.8+个月)或SM - AHN患者(范围6.6+至52.1+个月)的中位缓解时间未达到。对于MCL患者，疗效是在确认CR的基础上确定的，使用修改的2013年国际工作组骨髓增生性肿瘤研究和治疗‐欧洲能力网络肥大细胞增多症标准。在21例MCL患者中，1例(5%)达到CR。142例SM患者评估安全性，56%对毒性进行了剂量调整，21%因毒性而停止治疗。超过50%报告恶心、呕吐或腹泻，≥30%报告水肿、肌肉骨骼疼痛、疲劳、腹痛或上呼吸道感染。≥20%的患者出现新的或恶化级≥3级淋巴细胞减少、贫血、血小板减少或中性粒细胞减少。尽管雷德帕斯/米哚妥林是一种治疗晚期SM的有效药物，但目前尚不清楚最佳剂量。

　　ASM、SM‐AHN和MCL患者的治疗通常是姑息治疗，选项有限且大多不令人满意。根据反应率和持续时间，雷德帕斯/米哚妥林在晚期SM中具有临床意义的活性，并且具有可接受的安全性。FDA根据单组试验数据，考虑到反应的持久性和现有治疗方法的缺乏，批准了米多妥宁用于这些罕见疾病的常规批准。与此同时，FDA批准了雷德帕斯/米哚妥林用于新诊断的FLT3突变阳性急性髓系白血病。

　　2006年，甲磺酸伊马替尼获得常规批准，用于未发生D816V c‐Kit突变或c‐Kit突变状态未知的成人ASM治疗。在28例ASM患者中，8例(29%)使用甲磺酸伊马替尼获得完全的血液学缓解，9例(32%)获得部分血液学缓解，缓解持续时间从1+到30+个月。甲磺酸伊马替尼的安全性与其他批准适应症的描述一致。

　　与其他治疗SM的药物一样，在评估雷德帕斯/米哚妥林的疗效时面临着许多挑战。根据Valent和IWG - MRT - ECNM标准确定反应是基于可能无法测量的体征和症状。SM造成的器官损害很难量化(如腹水、积液、骨损伤、胃肠道浸润)，这使得准确和可重复的反应评估具有挑战性。因此，在SM的临床试验中，病例报告形式对全面捕捉疾病表现尤为重要。器官功能障碍和细胞减少可能是多因素的(例如，骨髓肥大细胞浸润导致的血小板减少、脾功能亢进、AHN或出血)，SM和AHN的表现可能重叠。此外，使用皮质类固醇(如使用CPKC412D2201的>20%的患者，最常用于缓解症状)可能会混淆疗效评估。对于这种营销应用，另一个限制是，通过中央审查，在一个重要的患者子集，特别是AHN和MCL的存在诊断的不确定性。

　　如前所述，使用修改后的IWG - MRT - ECNM标准进行的响应评估具有多重局限性。此外，由于缺乏(或缺乏文件证明)特定的血液学或非血液学器官损害的迹象，根据最初的标准，有资格进行反应评估的患者将更少。因此，反应率可能被低估。根据现有的试验数据，不可能根据已公布的原始共识标准来定义疗效，也不打算对修改后的Valent与IWG‐MRT‐ECNM共识标准的结果进行正式比较。未来的高级SM临床试验应包括严格的数据采集，以允许根据IWG - MRT - ECNM共识标准进行反应评估。

　　值得注意的是，没有对晚期SM适应症进行剂量范围研究。II期研究的剂量是基于类似剂量对其他恶性肿瘤患者的耐受性，以及对单个MCL患者在同情使用计划中接受100mg每日两次治疗的部分缓解的报告。在CPKC412D2201中使用这个剂量，有很高的早期毒性剂量改变率。由于大多数剂量调整或首次剂量调整发生在早期，建议在头几个月进行更频繁的监测，目前仍不确定雷德帕斯/米哚妥林的推荐剂量是否是治疗晚期SM的最佳剂量。

　　结论：

　　基于反应率和持续时间，雷德帕斯/米哚妥林在晚期SM中有意义的活性，并且对这些罕见和大部分致命疾病的患者有良好的利益风险平衡。微信扫描下方二维码了解更多：